馬增瑞，黑云鵬，郭寶英，吳召召

欖香烯屬于臨床上的一種新型抗腫瘤藥，從姜科植物溫郁金中提取的抗癌有效成分。其主要生物學活性為降低腫瘤細胞有絲分裂能力，誘發(fā)腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生長。藥理實驗表明，腹腔注射欖香烯乳對腫瘤細胞的DNA、RNA 及蛋白質(zhì)合成有明顯的抑制作用。該藥還能直接作用于細胞膜，使腫瘤細胞破裂，可以改變和增強腫瘤細胞的免疫原性，誘發(fā)和促進機體對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)。5-Fu 是胸苷酸合成酶抑制藥，是經(jīng)典的抗腫瘤藥物，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5FdUMP），而抑制脫氧胸苷酸合成酶，從而影響DNA的合成；在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝產(chǎn)物形式摻入RNA 中干擾蛋白質(zhì)的合成，故對其他各期腫瘤細胞也有作用。本研究主要對胃腸道惡性腫瘤行手術(shù)治療患者術(shù)中應(yīng)用欖香烯后對血流動力學的影響進行分析，旨在探究惡性腫瘤的患者應(yīng)用該藥后的循環(huán)變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料：經(jīng)寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準，臨床注冊后，隨機選取2016 年6 月-2019年2 月在寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院胃腸道惡性腫瘤行手術(shù)治療患者120 例。采用隨機數(shù)字表法分為實驗組（60 例）和對照組（60 例），實驗組于術(shù)中用欖香烯5 g 進行全腹腔盥洗，對照組用5-Fu 1 g 注射液進行全腹腔盥洗，觀察用藥前后血壓（BP）、心率（HR）和血氣變化，見表1。

表1 2 組患者一般資料比較

納入標準：經(jīng)病理活檢確診為胃腸道惡性腫瘤患者，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分為II-III 級，性別不限，接受此研究治療方案并簽署知情同意書。

排除標準：合并其他組織器官惡性腫瘤或嚴重系統(tǒng)性病變患者，對此研究所用藥物已知成分過敏患者，有重癥感染患者，保守治療患者。

1.2 麻醉方法：所有患者常規(guī)進行胃腸道準備，術(shù)前禁飲禁食，無特殊麻醉前用藥，均采用全身麻醉，入室常規(guī)監(jiān)測心率（HR）、血氧飽和度（SPO2）、有創(chuàng)動脈血壓（ABP）、中心靜脈壓力（CVP）。

1.3 用藥方案：采用全身麻醉常規(guī)誘導，誘導藥物：利多卡因1～1.5 mg/kg，丙泊酚1～2 mg/kg，順式阿曲庫銨2 mg/kg，舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg。氣管插管機械通氣，術(shù)中使用全憑靜脈麻醉維持，維持持續(xù)泵入4.0～5.0 mg/（kg·h）異丙酚、15.0～20.0 μg/（kg·h）瑞芬太尼，根據(jù)藥代動力學，間斷靜脈注入順式阿曲庫銨維持肌松，滿足手術(shù)需要。液體輸入晶膠比為2∶1，變溫毯調(diào)控患者體溫。麻醉完善后行腹腔鏡下胃腸道腫瘤根治術(shù)。術(shù)中循環(huán)劇烈波動時（超過基礎(chǔ)值30%）應(yīng)用血管活性藥物對癥處理。出現(xiàn)欖香烯相關(guān)的持續(xù)劇烈血流動力波動后，常規(guī)間斷給予去甲腎上腺素4 μg/每次處理。

1.4 觀察指標：用藥前、用藥后5 min、用藥后10 min血壓（BP）和心率（HR）變化并同時記錄血氣分析結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學方法：統(tǒng)計軟件采用SPSS 17.0，計量資料以±s 表示，采用配伍組設(shè)計方差和Dunnet t 檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1 血流動力學變化：實驗組與用藥前比較，用藥后5 min、用藥后10 min 心率明顯增快，出現(xiàn)竇性心動過速（P＜0.05）。用藥5 min 后的收縮壓、舒張壓明顯降低，出現(xiàn)術(shù)中低血壓（P＜0.05）。間斷給予去甲腎上腺素4 μg，每次處理后，血壓有所回升，但仍未恢復至用藥前水平，用藥10 min 比用藥5 min 的血壓有所回升，直至用藥15 min 后循環(huán)系統(tǒng)基本恢復用藥前的水平（P＞0.05）。對照組與用藥前比較心率和血壓無明顯差異（P＞0.05），且對照組在術(shù)中未用去甲腎上腺素干預血流動力學。組間各時間點比較：用藥前比較無統(tǒng)計學意義，用藥5 min、用藥10 min 實驗組血壓明顯降低，心率明顯加快，BE 絕對值升高，有統(tǒng)計學意義，用藥15 min 后無統(tǒng)計學意義。

2.2 血氣變化：實驗組與用藥前比較，用藥5 min后，BE 值、Ca++明顯降低，Lac、PCO2明顯升高（P ＜0.05）。經(jīng)過對癥處理，血壓升高后，用藥10 min 的血氣結(jié)果有所好轉(zhuǎn)，個別患者使用碳酸氫鈉和鈣劑治療糾正酸中毒和低鈣血癥后，用藥15 min 的血氣結(jié)果基本恢復正常范圍。對照組各觀察指標用藥前后無明顯差異（P＞0.05）。組間各時間點比較：用藥前無統(tǒng)計學差異，用藥5 min、用藥10 min 實驗組BE 絕對值升高，乳酸升高，差異有統(tǒng)計學意義，用藥15 min差異無統(tǒng)計學意義，見表2-表3。

2.3 發(fā)生率：實驗組60 例患者中，55 例患者出現(xiàn)了血流動力學變化、血壓降低、心率增快、伴隨血氣的變化，發(fā)生率為91.67%。對照組未發(fā)生血流動力學波動，無內(nèi)環(huán)境的變化。

表2 應(yīng)用欖香烯前后心率、血壓、血氣結(jié)果（±s）

表2 應(yīng)用欖香烯前后心率、血壓、血氣結(jié)果（±s）

注：*與用藥前比較，P＜0.05。

表3 應(yīng)用5-Fu 前后心率、血壓、血氣結(jié)果

3 討論

有體外抗癌研究顯示欖香烯對多種體外癌細胞都具有抑制或殺滅作用［6-7］。有體內(nèi)抗癌研究表明局部注射欖香烯，對癌前病變發(fā)展為癌的阻斷作用較明顯，此外，還可使宿主特異性免疫功能增強而獲得明顯的免疫保護效應(yīng)［8-9］。

欖香烯注射液主要成分為β-，γ-，σ-欖香烯混合液，輔料為大豆磷脂、膽固醇、乙醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉。乙醇作為主要成分極有可能是導致“欖香烯反應(yīng)”的元兇。“欖香烯反應(yīng)”的主要臨床表現(xiàn)為：心率增快，血壓降低，患者的全身皮膚黏膜潮紅，皮溫增高，對于高齡、合并癥多的患者表現(xiàn)尤為突出。

卜金鐘［10］等的研究顯示，欖香烯在術(shù)中沖洗腹腔的手術(shù)過程中，可替代生理鹽水進行病灶清理及殺滅腫瘤細胞的種植，可謂是一舉多得。由于澄明度較高，對手術(shù)無干擾的影響，將使欖香烯在未來的外科治療中，發(fā)揮更大的能量。在本研究中，所有患者均出現(xiàn)了心率增快、血壓下降的情況，考慮還是與欖香烯中的酒精成分吸收入血有關(guān)。酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛、脂肪酸乙烷酯對心肌細胞有很強的毒性作用，它們很有可能損傷心肌膜的完整性，降低Na+-K+-ATP 酶的活性，使線粒體氧化磷酸化功能受損，影響細胞能量代謝，同時使肌漿網(wǎng)對Ca2+的攝取和釋放延緩，從而影響心肌的收縮和舒張功能［3］，嚴重時引起代謝性酸中毒［4］，這也能夠解釋這些患者循環(huán)系統(tǒng)指標在給藥后10 min 還未恢復到用藥前的水平，并且血氣指標明顯偏向代謝性酸中毒。本研究中，所有患者均出現(xiàn)了“欖香烯反應(yīng)”，尤其是在高齡、患有合并癥的患者，多次使用小劑量去甲腎上腺素糾正低血壓，15 min 后循環(huán)得以維持平穩(wěn)。而應(yīng)用5-Fu 前后，心率、血壓、血氣結(jié)果均未出現(xiàn)明顯的波動。

在中成藥劑型里［5］，注射劑的不良反應(yīng)最多見。主要不良反應(yīng)包括全身過敏反應(yīng)、過敏性休克、肝腎功能損害、皮膚損害、心功能損害、呼吸系統(tǒng)損害、急性血管內(nèi)溶血、胃腸道反應(yīng)等?？偟膩碚f，中藥注射劑不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)和發(fā)熱多見，各種損害所占比例大致為過敏性休克9.84%，發(fā)熱20.73%，皮膚及附件損害44.04%，心血管系統(tǒng)損害9.33%，神經(jīng)系統(tǒng)損害6.94%，胃腸系統(tǒng)損害5.18%，用藥局部3.63%，泌尿系統(tǒng)損害0.52%。

欖香烯作為我國自主研發(fā)的抗癌藥物，有其優(yōu)勢及存在必要性，但作為臨床工作者應(yīng)以高度警惕性對待這一新型藥物的應(yīng)用，一旦術(shù)中發(fā)現(xiàn)欖香烯相關(guān)的持續(xù)劇烈的血流動力學波動，應(yīng)立即處理。