楊宏碩 李敏 馬亞松 賈玉捷 孫燕

(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責任公司，河北 石家莊 050000)

0 引言

頭孢泊肟酯是第三代頭孢菌素，口服后經(jīng)腸管壁酯酶迅速水解成抗菌活性體頭孢泊肟進入血液循環(huán)，飯后給藥較空腹給藥時吸收良好。頭孢泊肟酯除有第三代口服頭孢菌素的優(yōu)點外，尚有以下優(yōu)點：(1)多數(shù)第三代頭孢菌素，對GP菌中的葡萄球菌屬細菌感染的療效不夠理想，而頭孢泊肟酯抗菌譜更廣，對葡萄球菌屬也有中度的抗菌活性，臨床對葡萄球菌感染能取得較佳療效。(2)它是前體藥物，在腸胃道不起作用，經(jīng)非特異性酯酶水解后進入血液變成活性體，副作用小。(3)餐后服用血藥濃度高，吸收率高。(4)半衰期長，藥物耐受性好。(5)一天兩次，服用方便，費用低。(6)適宜兒童使用。

1 儀器和試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀(Agilent-1100)；電子分析天平(島津AUW120D)；智能溶出儀(天津大學ARS-8G)；濕法混合制粒機(中航工業(yè)HLSH2-6A)；恒溫干燥箱(上海愛斯佩克LC-213)；壓片機(上海天和制藥機械有限公司TDP單沖型)；包衣機(寶雞諾凱技術開發(fā)有限公司B200/400-B型)。

1.2 藥品和試劑

頭孢泊肟酯原料藥(自制，130102)；頭孢泊肟酯對照品(中國國食品藥品檢定研究院，130517-200802)；頭孢泊肟酯片(日本第一三共株式會社，0295)乳糖；羥丙基纖維素；羧甲淀粉鈉；羥丙甲纖維素(E5)；十二烷基硫酸鈉；二氧化硅；硬脂酸鎂；包衣預混劑。

2 方法和結(jié)果

2.1 頭孢泊肟酯片的制備

(1)頭孢泊肟酯片的處方篩選 參比制劑輔料組成：乳糖、羧甲基纖維素鈣、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦。根據(jù)頭孢泊肟酯原料藥的性質(zhì)，選用片劑常用輔料，根據(jù)輔料常用量和參比制劑規(guī)格及片重設計處方，并以休止角、溶出度、吸濕增重等作為控制指標，以溶出行為對處方進行優(yōu)化。按照片劑常規(guī)工藝步驟進行操作，即原輔料預處理、預混、制軟材、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、包衣。根據(jù)成型工藝、溶出度、溶出曲線、含量、有關物質(zhì)等考察項目對處方進行篩選并優(yōu)化和重復。具體通過單一輔料用量變化考察并篩選處方。處方1～13的篩選情況參見表1～表3。通過助流劑、表面活性劑及崩解劑用量篩選最終確定為處方13。

表1 處方篩選表1-5

(2)頭孢泊肟酯片的影響因素試驗 以處方13按照工藝步驟進行操作制備片劑。取參比制劑和自制品進行高溫(40℃)和(60℃)，強光照射(光照強度4500±500Lx)，高濕(RH75%)和(RH92.5%)的影響因素試驗，10天后取樣檢測，結(jié)果見表4、表5。結(jié)果表明，頭孢泊肟酯片高溫高濕的條件對產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響，因此制劑工藝應注意避免高溫、高濕，產(chǎn)品應選防潮且密封性優(yōu)良的包裝材料。

表2 處方篩選表6-9

表3 處方篩選表10-13

表4 影響因素試驗結(jié)果(自制產(chǎn)品)

表5 影響因素試驗結(jié)果(參比制劑)

2.2 含量測定

色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相甲醇/水=45/55；檢測波長240nm；流速0.8ml/min；柱溫40℃。精密稱取頭孢泊肟酯(約相當于頭孢泊肟21mg)，置50mL量瓶中，用適量甲醇溶解并用流動相稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取續(xù)濾液10μL注入液相色譜儀。另取頭孢泊肟酯對照品適量，同法測定。按外標法以頭孢泊肟酯異構(gòu)體I和Ⅱ峰面積和計算供試品中C15H17N5O6S2的含量。本品含頭孢泊肟酯按頭孢泊肟計應為標示量的90.0%～110.0%。

2.3 有關物質(zhì)檢查

色譜條件：十八烷基硅煸鍵合硅膠為填充劑：以A(無水甲酸:甲醇:水=1:400:600)，以D(無水甲酸：甲醇：水=1:950:50)為流動相；檢測波長254nm；流速0.6ml/min。柱溫20℃。分別精密量取供試品溶液和對照溶液。注入液相色謝儀，供試品溶液色譜圖中所有色譜峰的相對保留以頭孢泊肟酯異構(gòu)體Ⅱ為參照：雜質(zhì)B異構(gòu)體1的相對保留為0.68，頭孢泊肟翻異構(gòu)體1的相對保留為0.74，雜質(zhì)C的相對保留為0.82，雜質(zhì)B異構(gòu)體的相對保留為0.85，雜質(zhì)D(兩個峰)的相對保留大約為0.88和1.13，雜質(zhì)H(兩個峰)的相對保留大約在1.9和2.3之間。供試溶液色譜圖中雜質(zhì)B的峰面積不得過對照溶液中兩主峰面積和的0.5倍(0.5%)；雜質(zhì)C的峰面積不得過對照溶液中兩主峰面積和的3.0倍(3.0%)；雜質(zhì)D、H的峰面積不得過對照溶液中兩主峰面積和的1.0倍(1.0%)；其他單個雜質(zhì)的峰面積不得過對照溶液中兩主峰面積和的0.2倍(0.2%)；所有雜質(zhì)的峰面積和不得過對照溶液中兩主峰面積和的6.0倍(6.0%)；任何小于對照溶液中兩主峰面積和0.05倍(0.05%)的雜質(zhì)峰可忽略不計。

2.4 溶出度試驗

溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法，制備甘氨酸氯化鈉鹽酸溶液(pH3.0)：[取甘氨酸54.5g和氯化鈉42.6g，置1000ml量瓶中，加水500ml溶解，緩慢加人鹽酸14.2ml，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液。取貯備液50ml，加水至900ml]為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，過濾，精密量取濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟11μg的溶液，照紫外-可見分光光度法，在259nm的波長處測定吸光度；另精密稱取頭孢泊肟酯對照品適量，加甲醇適量溶解并用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟11μg的溶液，同法測定。計算每片的溶出量。限度為標示量的70%，應符合規(guī)定。

3 結(jié)果與討論

按照處方13制備3批頭孢泊肟酯片，鋁塑包裝后進行加速試驗。溫度(30±2℃)，濕度(75%±5%)。結(jié)果：三批自制供試品及參比制劑12個月后，各項考察指標有所變化，但均在限度范圍內(nèi)，符合要求。

4 結(jié)語

頭孢泊肟酯片重點關注指標為藥物溶出度和有關物質(zhì)含量的變化，對藥物溶出釋放，崩解劑羥丙基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉聯(lián)合使用達到了較理想的效果。通過影響因素試驗考察，片劑的穩(wěn)定性受外部溫度、濕度的影響較大，應嚴控儲藏條件。該處方的頭孢泊肟酯片有較好的溶出度和穩(wěn)定性，可進一步研究開發(fā)，進行臨床試用。