黃月維 劉 燕 農(nóng) 麗 王 涵 賈昱嫻 陸永奎

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺及骨軟組織腫瘤內(nèi)科，南寧市 530021；電子郵箱：18707767454@163.com)

【提要】 乳腺癌發(fā)病率高，且易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，特別是晚期乳腺癌經(jīng)多線治療后可出現(xiàn)多藥耐藥，成為治療難點。因此，探索新的治療手段為目前研究的重要方向。中藥在腫瘤治療中的作用越來越重要，特別是中西醫(yī)結(jié)合治療可提高療效及改善患者生活質(zhì)量。目前關(guān)于中藥治療乳腺癌的研究越來越多，但所涉及的機制仍不明確。本文結(jié)合國內(nèi)外最新研究，對中藥在乳腺癌治療中的作用及可能的機制進行總結(jié)，為今后的基礎(chǔ)實驗研究和臨床應(yīng)用提供參考。

乳腺癌是影響女性健康最主要的惡性腫瘤之一，2015年，廣西女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率在女性所有惡性腫瘤中分別位居第1位和第4位[1]。晚期乳腺癌主要以化療、內(nèi)分泌及靶向治療為主，但經(jīng)多線治療后癌細胞逐漸對藥物產(chǎn)生耐藥，此時面臨著“少藥”甚至“無藥”的處境。特別是三陰性乳腺癌，缺乏特異性分子生物治療靶點，治療選擇有限，預(yù)后更差[2]。因此，探索新的治療手段對于乳腺癌的治療顯得尤為重要。

近年來，中藥因具有殺傷癌細胞及提高免疫力等作用而備受關(guān)注。隨著對中藥藥理的深入認識，中藥成分治療的廣譜性和低毒性逐漸顯現(xiàn)出來。多個研究表明，中藥聯(lián)合西醫(yī)治療可提高乳腺癌的療效，延長患者生存期，減輕不良反應(yīng)[3-5]，但中藥成分復(fù)雜，對于其所起作用的機制仍不明確。本文就近年來關(guān)于中藥在乳腺癌治療中的作用及可能的機制進行闡述。

1 常見治療乳腺癌的中藥成分

據(jù)統(tǒng)計，已有69種可治療乳腺癌的中藥被2015年版《中國藥典》[6]收錄，這些已知的中藥中，作用于乳腺癌的藥用成分各不相同。目前，治療乳腺癌的主要藥用成分包括生物堿、黃酮類、苷類、酚類、萜類、糖類、揮發(fā)油、香豆素。相關(guān)研究表明，這些中藥成分具有殺傷乳腺癌細胞、逆轉(zhuǎn)耐藥及減輕化療不良反應(yīng)等作用[7-9]。

2 中藥的抗乳腺癌作用及可能機制

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，對惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的研究以及中藥治療研究已經(jīng)進入分子層面。

2.1 抑制乳腺癌細胞增殖及誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡 腫瘤細胞增殖和凋亡是多基因嚴格調(diào)控的結(jié)果，包括B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)家族、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)家族、C-myc、P53等基因。乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)是與遺傳性乳腺癌直接相關(guān)的基因，且三陰性乳腺癌患者BRCA1基因突變率顯著高于非三陰性乳腺癌患者[10]。 Kundur等[11]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可與姜黃素協(xié)同調(diào)節(jié)BRCA1的表達從而抑制三陰性乳腺癌細胞增殖。此外，還有研究表明，樹舌靈芝提取物及馬錢子堿均可抑制腫瘤組織血管生成從而抑制三陰性乳腺癌細胞增殖[12-13]；而柴胡皂苷D通過靶向抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路來抑制三陰性乳腺癌細胞增殖[14]。除了三陰性乳腺癌，中藥也可抑制其他類型乳腺癌細胞增殖。目前，多個研究表明微小RNA與乳腺癌的增殖密切相關(guān)。其中，Li等[15]發(fā)現(xiàn)，葛根素可上調(diào)微小RNA-133a-3p的表達，進而上調(diào)雙特異性磷酸酶1的表達水平，從而抑制乳腺癌細胞增殖；Tao等[16]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過上調(diào)微小RNA-146a的表達來抑制乳腺癌細胞增殖。

中藥還可通過誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡而發(fā)揮治療作用。例如，大黃酚可抑制核因子κB磷酸化及其下游核因子κB/細胞周期蛋白D1通路來阻滯細胞周期G1期向S期轉(zhuǎn)化，并通過抑制核因子κB/Bcl-2通路來促進紫杉醇誘導(dǎo)的乳腺癌細胞凋亡[17]；胡蘿卜素亞油酸酯可通過阻斷磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/核因子κB通路而誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡[18]。此外，Yao等[19]發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素衍生物L(fēng)-A03誘導(dǎo)的自噬，實際上是通過抑制乳腺癌細胞中一氧化氮的產(chǎn)生而加速細胞凋亡的過程；進一步研究發(fā)現(xiàn)，在L-A03誘導(dǎo)的乳腺癌細胞中，c-Jun氨基末端激酶可通過限制自噬和凋亡的誘導(dǎo)來促進一氧化氮的產(chǎn)生，而L-A03可使c-Jun氨基末端激酶失活，從而誘導(dǎo)乳腺癌細胞自噬和凋亡[20]。環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element-binding protein,CREB)是一種調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，Zhou等[21]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖可調(diào)節(jié)CREB而促進Caspase-3激活，進而誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡。

2.2 抑制乳腺癌細胞遷徙轉(zhuǎn)移 上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是目前公認的受腫瘤微環(huán)境影響并干預(yù)腫瘤細胞遷徙轉(zhuǎn)移能力的方式。抑制乳腺癌細胞遷徙轉(zhuǎn)移也是中藥成分發(fā)揮抗腫瘤作用的機制之一。有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素、龍葵均可通過抑制上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制乳腺癌細胞遷徙轉(zhuǎn)移[22-23]。此外，Yang等[24]發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草可通過抑制微囊蛋白1來抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、肝和骨。研究表明，紅黃花通過抑制乳腺癌細胞的原位擴散，阻止循環(huán)癌細胞黏附在遠處的內(nèi)皮細胞壁上，防止乳腺癌肺轉(zhuǎn)移[25]；而姜黃提取物可抑制C-c趨化因子受體7型表達，從而抑制乳腺癌細胞向肺遷徙轉(zhuǎn)移[26]。此外，Hu等[27]報告，馬錢子堿可通過抑制Jagged 1/Notch 1信號通路來抑制乳腺癌細胞骨轉(zhuǎn)移。

2.3 逆轉(zhuǎn)耐藥及增敏作用 耐藥性是大多數(shù)藥物在臨床應(yīng)用中受限的主要原因。70%～75%的乳腺癌為Luminal型乳腺癌，而他莫昔芬是Luminal型乳腺癌內(nèi)分泌治療最基本的藥物，但即使是早期患者，在接受他莫昔芬等內(nèi)分泌藥物輔助治療后，仍有30%～50%的患者會出現(xiàn)耐藥[28]。研究表明，當(dāng)歸活性成分蒿本內(nèi)酯可激活雌激素受體α表達和轉(zhuǎn)錄活性，恢復(fù)雌激素受體α陰性乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性[29]；肉桂提取物可抑制耐他莫昔芬的MCF-7細胞增殖，并通過增強微小RNA-21-5p、微小RNA-26-5p和微小RNA-30-5p的表達抑制S期激酶相關(guān)蛋白2的mRNA表達[30]。上述研究結(jié)果均表明中藥成分可通過對內(nèi)分泌藥物的增敏作用而發(fā)揮抗乳腺癌作用。

中藥成分還可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性。阿霉素是治療乳腺癌的常用藥物。然而，一些乳腺癌類型或多次接觸阿霉素的乳腺癌患者對阿霉素產(chǎn)生強烈的耐藥，從而限制其臨床療效。一般認為耐藥性的發(fā)生與轉(zhuǎn)運蛋白ABCB1(又名P-糖蛋白)的過度表達有關(guān)。Kai等[31]研究發(fā)現(xiàn)，川楝素通過調(diào)節(jié)ABCB1外排泵，促進細胞內(nèi)阿霉素的積累，抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路，增強阿霉素誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡的作用。此外，還有研究表明，五味子苷B通過抑制P-糖蛋白的表達及促進泛素-蛋白酶體途徑介導(dǎo)抗凋亡蛋白生存素的降解，逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥[8]；狼毒活性成分可競爭性抑制P-糖蛋白，逆轉(zhuǎn)乳腺癌細胞多藥耐藥[32]。

3 中藥減輕化療不良反應(yīng)

很多化療藥物可引起消化道反應(yīng)、肝腎毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)，嚴重影響患者的治療效果及依從性。蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌的重要基石，雖然療效顯著，但其心臟毒性也不容忽視[33]。中藥作用溫和，能夠在一定程度上減輕化療不良反應(yīng)，增強化療耐受性。Huang等[9]的研究表明，姜黃、蒲公英、白花蛇舌草、黃芪等中藥，均可明顯地降低接受阿霉素化療的乳腺癌患者發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險。董涵之等[34]發(fā)現(xiàn)，中藥鹿血晶可加快糾正化療相關(guān)性貧血，縮短治療時間，促進患者順利完成化療療程。

4 中藥預(yù)防乳腺癌

飲食和營養(yǎng)是影響癌癥的重要因素之一，適當(dāng)?shù)娘嬍衬Ｊ娇赡苡兄诎┌Y的預(yù)防或延緩腫瘤患者病情的發(fā)展。Banikazemi等[35]發(fā)現(xiàn)，包括姜黃素、茶成分、類胡蘿卜素、礦物質(zhì)和維生素在內(nèi)的膳食化合物，有多種抗氧化和抗炎成分，可能適合于預(yù)防或治療各種癌癥。Karnam等[36]研究表明，小檗堿具有保護乳腺組織免受氧化損傷的作用，從而起到預(yù)防乳腺癌發(fā)生的作用。

5 小結(jié)與展望

隨著對中藥的深入研究，中藥成分治療腫瘤的優(yōu)越性逐漸顯現(xiàn)出來，受到研究者的重視。治療乳腺癌的相關(guān)中藥及成分較多，相關(guān)靶點多，特別是聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療可提高療效及減輕不良反應(yīng)，在乳腺癌治療中具有很大的研究價值及潛力。中醫(yī)治療注重復(fù)方配伍充分發(fā)揮藥效，本綜述總結(jié)了多種中藥成分在乳腺癌治療中的作用及可能的靶點，可為復(fù)方配伍提供依據(jù)。但中藥成分復(fù)雜，探索過程中可能會出現(xiàn)一些問題，如成分分離提純、作用機制、副作用等，且乳腺癌發(fā)生發(fā)展機制復(fù)雜，仍需進行更多的實驗及臨床研究進一步驗證中藥在乳腺癌治療中的作用。