熊靜平 張躍新

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種病因不明的慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內小膽管被破壞，導致肝纖維化和肝硬化[1]。PBC患病率為(9～400)/100[2-3]。以前，人們認為這種疾病在中國很少見，本研究回顧性分析近6年來確診的110例PBC的臨床特點。

資料與方法

一、臨床資料

2012年7月至2008年11月在新疆醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院住院的患者，診斷標準參照《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[4]。

二、研究指標

患者的性別、年齡、臨床癥狀、肝功能(ALT、AST、總膽紅素(TBil)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)及血脂等；免疫學指標(IgA、IgG、IgM)；自身抗體[AMA及AMA-M2亞型、Ro-52、PM-Scl、SSA、SSB、3E(BP0)、gp210、LKM、ANA]；肝穿刺組織病理學特征。

三、統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，計數資料以例數或百分率表示。

結 果

一、一般資料和臨床表現

110例PBC患者中，男性13例，女性97例。確診時的平均年齡(57.54±12.17)歲。最常見的癥狀為乏力(71.82%，79/110)，其次為黃疸(40.00%，44/110)、腹水(34.55%，38/110)、上消化道出血(25.45%，28/110)、食管胃底靜脈曲張(32.73%，36/110)、皮膚瘙癢(14.55%，16/110)，腹痛(11.82%，13/110)，腹瀉(3.64%，4/110)出現原發(fā)性腹膜炎(0.91%，1/110)，13例合并干燥綜合征(13．73%)、5例合并系統性紅斑狼瘡、4例合并病毒性肝炎標志物陽性。

二、血清生化、血常規(guī)、免疫學檢查

生化結果表現為TBil[(48.20±56.16)μmol/L,t=5.834,P=0.000]及結合膽紅素[28.20±46.90)μmol/L,t=5.547,P=0.000]升高，血清ALP[(224.34±159.55)IU/L,t=4.887,P=0.000]及GGT[(142.04±231.70)IU/L,t=4.166,P=0.000]均顯著升高,ALT水平無明顯升高[(60.30±156.07)IU/L,t=1.364,P=0.175]、AST水平升高[(70.62±127.88)IU/L,t=2.512,P=0.013]。膽固醇水平升高[(5.70±0.99)mmol/L,t=2.162,P=0.033]，患者的血清免疫學檢查結果顯示IgM[(6.00±4.15)g/L,t=5.446,P=0.000]、IgG[(18.84±6.11)g/L,t=3.417,P=0.001]水平升高、IgA[(3.15±2.31)g/L,t=1.709,P=0.09]輕度升高。

三、自身抗體檢測

Ro-52陽性54例(49.09%)，PM-Scl陽性52例(47.27%)，AMA或AMA-M2陽性81例(73．63%)，3E(BP0)陽性16例(14.55%)，gp210陽性8例(7.27%)，SP100陽性17例(15.45%)，ANA陽性84例(76.36%)。其中7例滴度為1∶80,12例滴度為1∶160，12例為1∶320，12例為1∶640，5例為1∶1 280，23例為1∶2 560。7例SSA陽性，2例SSB陽性。

四、PBC合并其他自身免疫性疾病

13例合并干燥綜合征(13．73%)、5例合并系統性紅斑狼瘡、4例合并病毒性肝炎標志物陽性。

五、PBC合并病毒性肝炎

110例患者中，3例合并慢性乙型肝炎，其中男性2例、女性1例。1例合并慢性丙型肝炎。

六、肝穿病理學

30例肝穿刺患者的病理學檢查結果顯示，病變符合Ⅰ、Ⅱ期者20例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例，多數患者的病理同時存在相鄰各期的變化特點。病理表現為PBC Ⅰ期：匯管區(qū)小葉間膽管炎；Ⅱ期：匯管區(qū)小葉間膽管消失，周邊細小膽管增生，伴炎性細胞浸潤；Ⅲ期：纖維化期。Ⅳ期：肝硬化期。30例肝組織病理檢查確診PBC患者中，ANA、AMA-M2、3E(BPO)、R052、gp210、Spl00及抗-PML陽性率依次為40．5%、65．3%、53．7%、45．7%、31.1%、7．3%及3．6%；可見抗AMA-M2和抗3E(BPO)的陽性率比其他抗體高。

七、隨訪

對所有患者進行隨訪，平均隨訪時間31.6個月(1～5年)，隨訪期間有7例PBC患者死于上消化道出血，1例并發(fā)原發(fā)性腹膜炎死亡。

討 論

PBC是一種自身免疫性肝病，其特點是累及肝內小葉間直徑40～80 μm大小膽管的非化膿性炎癥[5]，伴有膽汁淤積、門靜脈炎癥、纖維化，可導致肝硬化及各種并發(fā)癥，最終導致肝移植或死亡。過去我國學者多認為本病罕見，有一些患者到出現明顯黃疸及肝硬化失代償期仍未做出正確診斷，2010年，LIUH等報道了中國南方PBC發(fā)病率為49．2/10萬[6]，因此，我國PBC發(fā)病率并不低。其流行和發(fā)病率近年來明顯增加的原因可能是與AMA及AMA-M2等自身抗體檢查的逐步普及有關。

本病多發(fā)于中年婦女，發(fā)病年齡為(53.09±12.40)歲[7]。本組110例患者中13例為男性，97例為女性，男女比1∶7.46，確診時平均年齡為(57.54±12.17)歲，與相關報道基本一致。

PBC的臨床表現多樣，但無特異性。本研究最常見的癥狀為乏力，其次為黃疸、腹水、上消化道出血、皮膚瘙癢。乏力、皮膚瘙癢往往為患者的早期癥狀，而其他癥狀往往出現較晚，因此對于出現反復乏力、皮膚瘙癢的患者，尤其是女性患者，應考慮該病，應完善與肝內膽汁淤積相關的生化及免疫學檢查，必要時行肝組織病理檢查。

PBC的生化檢查主要以膽汁淤積為主，本研究中，110例患者的TBil和結合膽紅素升高，血清ALP和GGT顯著升高。ALT水平無明顯升高、AST水平輕度升高、膽固醇水平升高。符合膽汁淤積的生化表現。

患者的血清免疫學檢查結果顯示，IgA、IgG、IgM水平明顯升高。IgM>277 mg/L。羅莉麗等[8]的研究顯示IgM水平升高，而IgA、IgG無明顯升高，可能與研究的病例例數不同有關。

AMA或AMA-M2抗體是PBC最具特征性的免疫學異常標志物。Yamagiwa等[9]報道AMA-M2抗體特異度>90%，敏感度85%～98%，提示AMA-M2抗體陽性診斷PBC的敏感性及特異性非常高，而本組資料顯示總體AMA-M2陽性率為73．63%，比何麗芬等[6]的陽性率79．41%偏低，原因可能為本組病例數少，漏診了部分患者。

如同其他的自身免疫性疾病，部分PBC患者血清中可以出現ANA抗體，本研究ANA抗體的陽性率為76.36%，較Muratori等[10]的50%高，可能與本研究的例數較多有關。

gp210是一種核孔復合物中相對分子質量為210 KD的糖蛋白，Duarte-Rey等[11]的研究結果顯示，gp210在PBC患者中的陽性率為9．4%～41．2%，而診斷PBC的特異性為96%左右。本研究中，gp210的陽性率為7.27%，略低于上述研究結果，可能與本研究的例數低于Duarte-Rey等[11]的研究例數有關。gp210對協助診斷PBC有一定意義。

抗Ro-52是抗核糖核蛋白抗體中最常見的一種抗體，存在于多種自身免疫性疾病中，特異性不高。何麗芬等[8]的研究結果顯示，抗Ro-52陽性率為48.04%，本研究結果顯示抗Ro-52陽性率為49.09%，提示抗Ro-52也為診斷PBC的重要指標。

抗核點型靶抗原蛋白Sp100在AMA陰性PBC診斷中敏感度較低，特異度較高，本研究結果顯示抗Sp100陽性率為15.45%.與唐映梅等[12]抗Spl00的檢測陽性率16．9%基本一致。

抗3E-BPO的靶抗原主要是抗線粒體內膜上的丙酮酸脫氫酶復合體E2亞單位、2-氧戊二酸脫氫酶復合體E2、側鏈二氧酸脫氫酸脫氫酶復合體與天然M2抗原組成的復合體M2-3E/BPO，常見于PBC患者。Jiang XH等的研究[13]發(fā)現抗3E-BPO敏感度和特異度分別為80．2%和98．8%，本研究3E-BPO的陽性率為14.55%，推測抗3E-BPO亦為PBC自身抗體檢測的重要指標。

抗早幼粒細胞白血病蛋白抗體(antibody to the promyelo—eytic leukemia protein，抗-PML)，是一種針對PBC患者的高特異性抗體，在PBC患者中的陽性率大約50%左右[14]。本研究抗-PML陽性率為47.27%，與相關研究結果基本一致。

對于無特異性抗體，而患者的臨床表現和生化檢查疑似PBC，需要進一步行肝穿刺病理學檢查明確診斷。PBC的典型病理表現為肝內小葉間直徑40～80 μm[5]大小的中、小膽管的慢性非化膿性炎癥，小葉間膽管減少或閉鎖。病理上可分4期：I期，非化膿性破壞性膽管炎期；II期，小膽管增生期；III期，瘢痕形成期；IV期，肝硬化期。

經肝活檢確診為PBC的30例患者中，30例經肝組織病理學檢查確診的PBC患者結果顯示，抗AMA-M2、抗3E-BPO陽性率較其他抗體的陽性率高，提示抗3E(BPO)、AMA-M2對PBC的診斷具有重要意義，抗AMA-M2及抗3E(BPO)聯合檢查有利于提高PBC的診斷率。

總之，本研究結果顯示，PBC多發(fā)于中年女性，臨床癥狀多種多樣，但不典型，無特異性。血清ALP、γ-GT升高及AMA和(或)AMA-M2陽性有助于診斷該病，對AMA和(或)AMA-M2陰性而臨床表現、血清生化符合PBC的疑似病例，ANA、3E(BPO)、R052、gp210、Spl00及抗PML也有助于PBC的輔助診斷，進一步確診需做肝組織病理檢查；AMA-M2與抗3E-BPO聯合檢測有助于提高診斷的陽性率。