丁巧云 俞海英 郭銀燕 胡志亮 曹新國 彭姍姍 鐘艷丹

患者，男，18歲，因 “反復尿黃7年余”，于2017年6月28日住入我院。7年余前無明顯誘因出現(xiàn)尿黃，似濃茶樣，食欲可，無腹痛、腹瀉、發(fā)熱等不適，至當?shù)蒯t(yī)院給予保肝、降酶及退黃治療后好轉(zhuǎn)，出院后癥狀反復出現(xiàn)，多次在多家醫(yī)院就診，檢查提示TBil波動于100～200 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶正常，未明確診斷?；颊邿o皮膚瘙癢，生長發(fā)育正常，日常生活如常。患者父親有類似癥狀。入院查體：皮膚鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，心肺聽診無異常，腹平軟，未見腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，脾臟肋下6 cm可觸及，肝臟未觸及，墨菲征陰性，移動性濁音陰性。血常規(guī)：白細胞8.95×109/L，紅細胞3.11×1012/L，血紅蛋白110 g/L，紅細胞壓積31.1%，紅細胞體積分布寬度20.3%，血小板255×109/L，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)19%；肝功能：ALT 16.4 U/L，AST 15.3 U/L，TBil 142.0 μmol/L，IBil 129.0 μmol/L；尿常規(guī)、糞常規(guī)正常；Coomb’s試驗陰性；血清HBsAg、抗-HCV、抗-HIV、抗HAV-IgM、抗HEV-IgM，抗CMV-IgM、抗EBV-IgM、常見自身抗體均陰性。腎功能、免疫球蛋白、甲胎蛋白、凝血功能和其他生化指標均無明顯異常。腹部CT提示膽囊結(jié)石，脾大。將外周血送往廣州金域生物科技有限公司行基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者UGT1A1基因啟動子區(qū)突變?yōu)?/7TA重復的雜合子，確診“Gilbert綜合征”。一直間斷服用苯巴比妥治療。但患者由于脾大、輕度貧血、網(wǎng)織紅細胞升高，原因不明，后進一步至上海長海醫(yī)院血液科檢查，溶血試驗報告提示：(1)血紅蛋白電泳未見異常帶區(qū)，血紅蛋白定量正常；異類丙醇試驗陰性；G6PD檢測未見酶活性缺乏，排除了血紅蛋白病、G6PD酶缺乏等溶血性貧血；(2)紅細胞滲透脆性試驗初溶0.6%，全溶0.36%；酸化甘油溶血試驗90 s；紅細胞形態(tài)體積小，大小不一，球形紅細胞占15%，中央淡染區(qū)縮小，深染+濃染約50%，偶見鋸齒、梭形細胞，提示遺傳性球形紅細胞增多癥。

討論Gilbert綜合征(GS)和遺傳性球形紅細胞增多癥(hereditary spherocytosis，HS)兩者都是一種常染色體顯性或隱性遺傳性疾病，兩種遺傳性疾病同時發(fā)生的幾率極低，并且在臨床表現(xiàn)上都表現(xiàn)為以非結(jié)合性膽紅素升高的黃疸，診斷也較為困難。

GS以慢性、間歇性、非結(jié)合性高膽紅素血癥為特征，無明顯溶血依據(jù)和其他肝臟疾病表現(xiàn)[1]，部分可有陽性家族史，苯巴比妥治療有效。當臨床診斷困難時，可行基因檢測，目前研究認為GS與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1基因突變有關(guān)，UGTlAl突變類型主要有三種[2]：(1)UGTIAl基因啟動子TATA盒突變，TA堿基序列中插入突變，而編碼區(qū)結(jié)構(gòu)正常，UGT雖結(jié)構(gòu)正常，但表達下降，酶活性降低。此突變在亞洲人約為3%；(2)外顯子區(qū)域的單堿基突變，導致UGT結(jié)構(gòu)和功能缺陷；(3)遠端加強序列即苯巴比妥反應(yīng)增強元件(PBREM)突變。本例患者即第一種突變類型，UGT1A1基因檢測是診斷GS的金標準。

HS是一種紅細胞膜缺陷引起的遺傳性溶血性疾病。典型的臨床表現(xiàn)是貧血、黃疸和脾大，貧血可輕可重，甚至無貧血。診斷依據(jù)：⑴ 有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)和血管外溶血為主的實驗室依據(jù)；(2)外周血涂片中胞體小、染色深、中央淡染區(qū)消失的球形細胞增多(10%以上)；(3)抗人球蛋白試驗(Coombs’試驗)陰性，紅細胞滲透性脆性增加。據(jù)以上3點即可診斷[3-4]。該患者HS診斷明確，可以解釋患者脾大、輕度貧血、網(wǎng)織紅細胞升高。單一HS患者臨床表現(xiàn)黃疸和貧血呈正比；當HS合并GS時，黃疸和貧血可不成比例，此時患者黃疸深，但貧血輕，甚至不貧血。此外，該患者脾大明顯，雖然脾切除對本病有顯著療效，但由于患者貧血不明顯，暫不考慮脾切除[5]。

該患者多年來未能明確診斷，我們分析原因如下：(1)GS可表現(xiàn)為有陽性家族史的良性高膽紅素血癥，與HS臨床表現(xiàn)有一定的相似之處，容易混淆；(2)HS為少見病，對該疾病認識不夠充分。通過本病例提示我們，對于40歲以下，以非結(jié)合膽紅素升高的患者，如果伴有貧血、脾大、膽石癥等癥狀時，應(yīng)懷疑HS；同樣，對于HS患者，如果高膽紅素血癥與貧血不成比例，應(yīng)考慮GS的可能。