張軍昌 牟勁松 林芳 陳素紅

肝腎綜合征(Hepatorenal syndrome，HRS)是發(fā)生在重癥肝病如肝硬化合并腹水、急性肝衰竭和酒精性肝炎患者中以腎功能損傷為主要表現(xiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。目前治療HRS的主要藥物是血管收縮劑如特利加壓素和人血白蛋白，其治療有效率僅為40%～50%，而且治療有效的患者中有50%可能會(huì)復(fù)發(fā)。所有HRS患者在沒有禁忌證時(shí)都應(yīng)考慮首選行肝移植手術(shù)[2]。HRS是臨床診斷，其定義根據(jù)最近急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新并且使用生物標(biāo)志物來(lái)幫助鑒別診斷。關(guān)于對(duì)HRS的研究旨在進(jìn)一步提高HRS診斷的準(zhǔn)確性及探求新的治療方法。本文對(duì)肝腎綜合征的診斷及治療研究進(jìn)展予以綜述。

一、HRS流行病學(xué)

Fede等學(xué)者研究報(bào)道，大約有20%肝硬化合并腹水而且對(duì)利尿劑抵抗的患者有可能發(fā)展為HRS[3]。Ginès等學(xué)者研究，229例肝硬化患者中，在一年內(nèi)有18%患者發(fā)展為HRS，在確診后的5年內(nèi)上升到39%[4]。Wong等學(xué)者研究報(bào)道，HRS發(fā)病率隨著肝臟疾病進(jìn)展而增加，在等待肝移植的患者中其發(fā)病率為48%[5]。盡管文獻(xiàn)數(shù)據(jù)存在差異，但近年來(lái)肝腎綜合征的發(fā)病率有所下降，這可能是由于對(duì)其病理生理學(xué)和臨床治療辦法的更好理解[6]。

二、HRS診斷

目前最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)際腹水俱樂部(the International Club of Ascites，ICA)制定的，肝硬化HRS-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)具體如下[7]：①肝硬化和腹水診斷明確；②符合ICA-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)；③停用利尿劑并輸注白蛋白(1 g/kg)兩天無(wú)效；④無(wú)休克；⑤目前或近期未使用腎毒性藥物；⑥無(wú)蛋白尿(尿蛋白≤ 500 mg/d)、無(wú)微量血尿(≤ 50紅細(xì)胞/高倍視野)，腎臟超聲檢查正常。對(duì)于采用HRS-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要是可以盡早給予治療，并可能取得更好療效。然而，這些臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)還是不能很好地區(qū)分肝腎綜合征和腎臟實(shí)質(zhì)性疾病。更明確地診斷腎臟實(shí)質(zhì)性疾病是非常重要的，因?yàn)閼?yīng)用血管收縮劑對(duì)它是無(wú)效的，甚至可能使腎功能惡化[2]。因此，為了更明確鑒別診斷肝腎綜合征，Belcher等學(xué)者研究尿中生物標(biāo)志物的作用，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18)、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(liver-type fatty acid binding protein，L-FABP)、腎損傷因子-1(kidney injury molecule-1)、toll樣受體-4(toll-like receptor 4)、π-谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶(π-glutathione S-transferase)、α-谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶(α-glutathione S-transferase)[8]。目前研究結(jié)果顯示，在這些標(biāo)志物中 NGAL是最有診斷價(jià)值的標(biāo)志物。隨著對(duì)這些標(biāo)志物不斷的深入研究并將其應(yīng)用于臨床中可能更利于排除腎臟實(shí)質(zhì)性疾病，及早停止使用對(duì)血管收縮劑治療免得產(chǎn)生更多的副作用[9]。

三、HRS治療

(一)一般治療 一旦明確診斷為HRS患者，應(yīng)盡早停用腎臟毒性藥物及利尿劑，在無(wú)液體容量過(guò)負(fù)荷的情況下使用適量白蛋白液體及早期抗感染治療等措施[7]。對(duì)于出現(xiàn)代謝性酸中毒及高鉀血癥的患者，建議入住重癥監(jiān)護(hù)病房治療，同時(shí)需肝病科、腎病科、移植外科專家共同對(duì)患者會(huì)診。

(二)肝臟移植(liver transplant，LT) 沒有LT禁忌證的肝腎綜合征患者應(yīng)始終被列入肝臟移植等候名單中，因?yàn)長(zhǎng)T是HRS治療唯一的明確方法。肝臟移植可以逆轉(zhuǎn)肝功能障礙和門靜脈高壓。無(wú)論終末期肝病模型(model for end-stage liver disease MELD)評(píng)分?jǐn)?shù)值的高低，肝腎綜合征患者的生存預(yù)期要均低于其他肝硬化患者，這表明肝腎綜合征的不良預(yù)后因素與MELD評(píng)分無(wú)關(guān)[10-11]。

(三)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS) 行TIPS治療難治性腹水能改善肝硬化患者的腎臟功能，因?yàn)樗梢栽黾友夯亓鞯接倚氖?，從而提高有效血容量并降低肝靜脈壓力。盡管在肝腎綜合癥患者中行TIPS的研究報(bào)道很少，Brensing等學(xué)者研究報(bào)道行TIPS的患者在2周后觀察到肌酐清除率從9 mL/min升至27 mL/min[12]。雖然TIPS治療后患者出現(xiàn)肝性腦病的頻率明顯增多，但在短期內(nèi)為等待肝移植的患者帶來(lái)益處[13]。

(四)腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT) 肝腎綜合征患者RRT的適應(yīng)證與無(wú)肝硬化患者AKI相同，特別是對(duì)于Ⅰ型肝腎綜合征患者可能更需要透析治療，主要是容易出現(xiàn)代謝性酸中毒、水鈉潴留、高鉀血癥等尿毒癥表現(xiàn)。RRT也被視為患者在等待肝移植過(guò)程中的橋接治療(bridging therapies)，但也沒有證據(jù)表明RRT能改善這些患者長(zhǎng)期的生存率[14]。

(五)人工肝支持治療 人工肝支持治療是需要更復(fù)雜的治療方法來(lái)代替肝臟的解毒系統(tǒng)。RRT消除了水溶性的毒素，而在肝衰竭過(guò)程中積累的大多數(shù)分子與白蛋白有關(guān)，因此不會(huì)被傳統(tǒng)的血液透析去除。肝支持系統(tǒng)的設(shè)計(jì)目的是增強(qiáng)和優(yōu)化這些結(jié)果，增加水溶性毒素和與白蛋白有關(guān)的毒素。迄今為止，這些治療已經(jīng)成為等待肝移植患者的橋接治療[15]。

(六)白蛋白透析系統(tǒng) 白蛋白透析系統(tǒng)如分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(Molecular adsorbent recirculating system，MARS)和普米洛休斯系統(tǒng)(Prometheus system)能同時(shí)去除白蛋白結(jié)合的毒素(膽汁酸和一氧化氮)和水溶細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α)，以穩(wěn)定肝臟功能和改善器官損傷[2、16]。一些研究報(bào)告認(rèn)為與CRRT相比，在MARS治療的患者中存活率更高，但總體存活率仍然很低(7 d為37%，30 d為25%)，影響生存率的主要因素是患者在治療前的生理狀態(tài)[17]。

(七)藥物治療

1.特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白：若肝硬化合并急性腎損傷的患者給予白蛋白擴(kuò)容治療48 h后無(wú)效，并且已經(jīng)達(dá)到肝腎綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，那么就推薦給予特利加壓素的治療。特利加壓素應(yīng)逐漸增加劑量至12 mg/d，如果治療14 d沒有反應(yīng)就應(yīng)停止治療。治療有反應(yīng)的表現(xiàn)為治療前的肌酐水平在原來(lái)基線上至少降至25%[7]。Sanyal等[18]學(xué)者研究認(rèn)為，與人血白蛋白治療的患者相比，與特利加壓素聯(lián)合治療的患者更容易逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征(33.9% vs 12.5%,P=0.008)。目前通過(guò)大樣本驗(yàn)證，特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白已成為治療肝腎綜合征的一線方案。

2.去甲腎上腺素：最近一項(xiàng)比較去甲腎上腺素和特利加壓素的隨機(jī)研究顯示，去甲腎上腺素治療患者好轉(zhuǎn)率43.4%、15 d內(nèi)存活率39.1%，與后者好轉(zhuǎn)率39.1%、15 d內(nèi)存活率為47.8%相似[19]。一項(xiàng)1 011例患者的meta分析研究認(rèn)為在治療肝腎綜合征時(shí)，特利加壓素的治療作用并不優(yōu)于去甲腎上腺素，但也特別注意的是去甲腎上腺素需在重癥監(jiān)護(hù)病房中應(yīng)用[20]。

3.多巴胺：小劑量多巴胺能增加腎臟血流但對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率或肝腎綜合征的預(yù)后無(wú)影響，最近的一項(xiàng)研究認(rèn)為，在應(yīng)用多巴胺治療5 d后患者肌酐水平并沒有下降，因此，它不是治療肝腎綜合征的一種合適方法[21]。

4.米多君和奧曲肽：最近一組隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究顯示，通過(guò)與特利加壓素藥物治療的患者相比，米多君/奧曲肽藥物治療肝腎綜合征患者的有效率明顯偏低(4.8% vs 55.6%，P<0.01)。除了接受搶救治療的患者，在米多君/奧曲肽藥物治療中3月患者的生存率也明顯偏低(29% vs 56%，P=0.06)，這些數(shù)據(jù)顯示米多君/奧曲肽藥物治療肝腎綜合征是無(wú)效的[22]。

5.Serelaxin：Serelaxin 是人類肽激素松弛素-2的重組體，在健康志愿者研究顯示它有助于增加腎臟血流量，它的性能在肝硬化代償期患者中正處于初步研究階段，Lachlan等學(xué)者研究顯示腎臟血流從基線增加65.4%，對(duì)全身血壓并無(wú)影響[23]。在肝硬化患者中的初步研究結(jié)果認(rèn)為用Serelaxin選擇性舒張腎臟血管改善肝硬化合并腎功能障礙，有可能會(huì)成為新的治療方法[24]。

綜上所述，肝腎綜合征是肝硬化患者中嚴(yán)重的并發(fā)癥和引發(fā)的一系列復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)激素的變化，這種疾病的預(yù)后很差，發(fā)病率和死亡率很高。目前肝腎綜合征的定義以臨床為基礎(chǔ)并采用AKI定義進(jìn)行修改。近期研究認(rèn)為尿中NGAL可鑒別急性腎小管壞死，也應(yīng)列入肝腎綜合征的診斷中。特利加壓素和去甲腎上腺素都是目前有效的藥物治療，但二者的治療效果僅40%～50%。在預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的研究數(shù)據(jù)認(rèn)為肝腎綜合征的治療越早越好。肝腎綜合征新的定義還需考慮到早期診斷。一些新的治療方法還需進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)研究。最后，肝移植仍是唯一有效的治療方法而且應(yīng)優(yōu)先考慮。