曾昭沖

2017年亞太肝癌組織(APPLE)發(fā)表《小肝癌立體定向放療亞太共識》[1]，指出立體定向放療對小肝癌有效，作為不能手術切除或射頻消融小肝癌的替代治療，同樣可以達到根治效果。之后亞太地區(qū)發(fā)表了多篇肝癌立體定向放療論文，其中有“亞洲地區(qū)肝細胞癌立體定向放療與射頻消融比較”[2]。該研究收集了亞洲7家大型醫(yī)院2 064例肝細胞肝癌(HCC)，其中1 568例接受射頻消融(RFA)，496例接受立體定向放療(SBRT)，采用傾向性評分匹配(PSM)，篩選出313對進行比較。結果顯示局部復發(fā)率SBRT優(yōu)于RFA，3年局部復發(fā)率，SBRT 21%，RFA 28%(P<0.001)。分層分析顯示腫瘤最大徑>3 cm、腫瘤位于膈肌下方、介入栓塞后復發(fā)者接受SBRT局部控制率更佳。復旦大學附屬中山醫(yī)院采用TOMO和壓腹技術治療101例小肝癌或早期肝癌患者，1、3、5年局部控制率分別為96.1%、92.1%、89.0%，1、3、5年總體生存率分別是96.9%、69%、64.3%；首治為SBRT者，1、3、5年總體生存率分別是96.3%、82%、82%，和外科手術或射頻消融相當，無3級或3級以上不良反應[3]。

盡管立體定向放療效果得到業(yè)界認可，但是，尚存以下問題，值得進一步探索。

一、缺乏隨機前瞻性臨床研究，療效參差不齊

肝癌立體定向放療論文眾多，其共同特點是回顧性，收集的病例分期雜，盡管都是局限于肝內(nèi)的小肝癌接受立體定向放療，但是從BCLC分期看，病例介于A期到D期，跨度大。小肝癌不等于早期肝癌，接受立體定向放療的小肝癌，有的是手術或射頻消融后殘存或復發(fā)，也有介入治療后大肝癌轉(zhuǎn)變?yōu)樾「伟?，也有患者肝?nèi)腫瘤小于5 cm，但是肝功能Child-Pugh C 級，這些都不能歸為早期肝癌。 因此，肝癌立體定向放療的患者分期雜，療效差別很大，5年生存期介于39%～64%[1]。今年復旦大學中山醫(yī)院報道，只要首治為立體定向放療的早期肝癌，5年生存期達到82%，結果鼓舞人心[3]。

二、效果受團隊因素影響

立體定向放療的出現(xiàn)是放療技術進步的結果，有了圖像引導下的精確放療，才能給腫瘤一次大劑量放療。目前，用于立體定向放療的設備有射波刀(CK)、拓拇刀(HT)、帶有容積調(diào)強的直線加速器(VMAT)，甚至也用帶有圖像引導的三維適形放療[2]。由于肝癌放療過程中會受到呼吸運動影響，必須進行呼吸運動管理，不同的放療設備，其管理的方式不一樣，CK用植入金標進行呼吸追蹤，HT用壓腹技術限制腹式運動幅度，直線加速器有的用呼吸門控技術，有的用主動呼吸控制技術[4]。這些技術復雜，放療過程中各個團隊成員正確掌握的程度不一。不同的放療設備，完成每次放療的時間差異很大，從1～2 min到30 min以上不等，因此，同樣的放療劑量，細胞的生物效應不同。目前缺乏統(tǒng)一的質(zhì)控標準，但已得到認識和重視。

三、立體定向放療的定義未統(tǒng)一

目前立體定向放療的定義含糊，定義為“將放射線聚集于腫瘤靶區(qū)，給予較大劑量照射，使腫瘤產(chǎn)生局灶性破壞，而正常組織受到的損傷降至最低程度“。較大劑量應該是多少劑量，國際上沒有明確規(guī)定，美國規(guī)定≤5次，歐洲規(guī)定≤10次，其實，這都受控于所處國家的醫(yī)保政策。對腫瘤靠近胃腸道，放療科醫(yī)生為了安全起見，防止胃腸道放射損傷，需要降低每次放療劑量，延長放療時間和次數(shù)，但是，同樣能達到根治。醫(yī)生的目的是追求安全有效，此時，不能墨守成規(guī)地追求符合醫(yī)保政策，才屬于立體定向放療。

四、立體定向放療的適應證和禁忌證

由于立體定向放療缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，目前僅作為不能手術切除或射頻消融的小肝癌的替代治療方法，尤其適用于：(1)手術或射頻消融難度高的腫瘤，如腫瘤位于肝臟中央、肝門區(qū)、緊貼大血管，高齡患者，或伴有內(nèi)科疾病如肝功能失代償；(2)手術后殘存腫瘤(R1或R2切除)，或RFA后殘瘤；(3)介入后腫瘤殘存的鞏固治療或輔助治療；(4)術后復發(fā)或RFA復發(fā)的補救性治療；⑤肝癌患者肝移植前的橋接治療。只要符合小肝癌，沒有絕對禁忌證，只有相對禁忌證[5]，其相對禁忌證包括：(1)腫瘤和胃腸道距離<1 cm，此時，降低每次分割劑量或放療總劑量仍可以放療；(2)肝臟功能差或正常肝體積≤700 cm3，此時可作為移植前放療，如果患者沒有條件肝移植，則選擇降低放療劑量，盡管達不到根治量，也能減緩腫瘤的進展。

五、立體定向放療的前景

(一)普及立體定向放療設備 美國NCCN肝癌診治指南自2018年版就明確推薦圖像引導下的放療(包括立體定向放療)，2019年中國衛(wèi)健委頒發(fā)的肝癌診療規(guī)范，沒有明確推薦立體定向放療，這是基于中國的國情，基于2018年中國放療學會調(diào)查，僅18.7%的放療科有立體定向放療設備，有立體定向放療設備的單位，不一定都有能力開展立體定向放療。隨立體定向放療在中國大陸增加，國產(chǎn)高端放療設備的大規(guī)模產(chǎn)出，我國才會普及肝癌的立體定向放療。

(二)與免疫治療結合，提高療效 接受立體定向放療的患者，往往不是早期肝癌，是經(jīng)過治療后殘存、復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，從分期看屬于中晚期，因此，結合全身抗腫瘤治療靶向或免疫治療，尤其免疫治療，可以有效控制放射野外的病灶[6-7]。研究正在進展中。

盡管小肝癌的立體定向放療還有很多值得探索，但作為根治性治療的地位毫無疑問，不能手術切除、射頻消融的小肝癌患者，要盡可能推薦到有立體定向放療的醫(yī)療機構，進行立體定向放療，除手術、消融和立體定向放療這三種手段是根治性，其余治療都是姑息性。腫瘤的治療原則是能根治性治療，就不該姑息性治療。