岳芳名 李婷婷 孫開峰 齊 凱

1（山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司 威海264200）

2（利潔時(shí)集團(tuán) 青島266000）

3（威海市技術(shù)監(jiān)督信息研究所 威海264200）

對(duì)于醫(yī)療器械輻照滅菌過程，需要建立一個(gè)滅菌劑量（Dster）以達(dá)到預(yù)期的無菌保障水平，以及一個(gè)最大可接受劑量（Dmaxacc）以確保產(chǎn)品、材料輻照后仍滿足功能要求或法規(guī)要求［1］。由于輻照滅菌工藝的特點(diǎn)，裝載內(nèi)部各處受照劑量的量值并不相同。輻照滅菌確認(rèn)階段要對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品滅菌裝載模式進(jìn)行劑量分布研究，目的是確定最大劑量（Dmax）與最小劑量（Dmin）點(diǎn)的量值和位置，以及兩者與日常監(jiān)測(cè)位置劑量（Dmon）之間的關(guān)系［2-4］。

輻照滅菌工藝應(yīng)保證醫(yī)療器械產(chǎn)品所接受的Dmax與Dmin處于該產(chǎn)品Dmaxacc與Dster之間（如圖1 所示）。圖1 中，滅菌過程1～3 是符合要求的，而滅菌過程4～6則是不符合要求的。

圖1 輻照滅菌過程劑量控制示意圖Fig.1 Diagram of dose control in irradiation sterilization process

對(duì)常規(guī)監(jiān)測(cè)中獲得的劑量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以評(píng)估電子束輻照滅菌過程持續(xù)、一致地傳遞規(guī)定劑量的能力。統(tǒng)計(jì)過程控制是一種應(yīng)用統(tǒng)計(jì)方法對(duì)過程進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)控，建立并保持過程處于可接受且穩(wěn)定的水平，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量符合規(guī)定要求的一種管理技術(shù)［5］。在電子束輻照滅菌過程中，對(duì)監(jiān)測(cè)劑量采用統(tǒng)計(jì)過程控制方法進(jìn)行分析和控制，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常波動(dòng)，控制滅菌過程處于穩(wěn)定狀態(tài)，進(jìn)而保證醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量。

1 數(shù)據(jù)收集

1.1 輻照裝置

電子束輻照滅菌裝置：比利時(shí)IBA 公司TT200，10 MeV，80 kW，最大束流8 mA。

1.2 檢測(cè)設(shè)備

紫外-可見分光光度計(jì)（日本島津UV-min 1240）、烘箱、輻射薄膜劑量計(jì)（美國GEX B3001）。

1.3 數(shù)據(jù)來源

某三類醫(yī)療器械電子束輻照滅菌監(jiān)測(cè)位置劑量數(shù)據(jù)，該醫(yī)療器械滅菌劑量為25 kGy，不均勻度為1.7，輻照路徑為雙面輻照。在每一個(gè)輻照滅菌批次產(chǎn)品的開始與末端各放置一個(gè)監(jiān)控箱，監(jiān)測(cè)單面輻照的劑量結(jié)果。每個(gè)監(jiān)控箱的固定位置布放一枚輻射薄膜劑量計(jì)。對(duì)于每一個(gè)滅菌批次讀取兩個(gè)監(jiān)測(cè)劑量值（kGy）。

1.4 檢測(cè)方法

每一批醫(yī)療器械產(chǎn)品滅菌后，回收監(jiān)控位置上的輻射薄膜劑量計(jì)，置于60 ℃烘箱中加熱15 min。經(jīng)紫外-可見分光光度計(jì)讀取吸光度，通過有效期內(nèi)校準(zhǔn)曲線計(jì)算監(jiān)測(cè)劑量值。

2 建立控制圖，判斷過程是否穩(wěn)定

2.1 選擇控制圖類型

2.2 繪制控制圖

依據(jù)應(yīng)用目的的不同，控制圖分為分析用控制圖和控制用控制圖兩個(gè)階段。首先采集至少25組數(shù)據(jù)計(jì)算控制限，繪制分析用控制圖。本例中對(duì)于同一種輻照滅菌工藝的醫(yī)療器械產(chǎn)品，連續(xù)取35 個(gè)滅菌批次的監(jiān)測(cè)劑量數(shù)據(jù)，如表1 所示。分析控制圖見圖2。

國內(nèi)學(xué)者對(duì)中國特色社會(huì)主義內(nèi)涵的理解主要是從理論和實(shí)踐兩個(gè)層面進(jìn)行詮釋，具體包括思想理論、價(jià)值體系、發(fā)展道路、制度設(shè)計(jì)等方面。在研究視角上，主要包括整體性的角度、歷史語境的特殊性、發(fā)展的角度等方面。

表1 監(jiān)測(cè)劑量數(shù)據(jù)Table 1 Monitor dose data

圖2 監(jiān)測(cè)劑量分析用控制圖Fig.2 Control chart for analysis of monitor dose

2.3 判斷過程是否穩(wěn)定受控

分析用控制圖用于判斷過程是否穩(wěn)定受控以及過程是否出現(xiàn)異常。控制圖判異原則為：

（1）1點(diǎn)落在控制限之外；

（2）連續(xù)9點(diǎn)落在中心線同一側(cè)；

（3）連續(xù)6點(diǎn)遞增或遞減；

（4）連續(xù)14點(diǎn)中相鄰點(diǎn)升降交錯(cuò)。

根據(jù)以上4條判異原則，若均值圖和極差圖均無異常，說明過程穩(wěn)定受控。

3 計(jì)算過程能力，判斷是否達(dá)到技術(shù)穩(wěn)態(tài)

通過控制圖確認(rèn)過程出于統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)后，進(jìn)行過程能力分析，其目的在于判斷過程能力是否滿足技術(shù)要求。過程能力的衡量用過程能力指數(shù)（CP，Cpk）來計(jì)算和分析。

3.1 過程能力指數(shù)CP

過程能力指數(shù)CP是指容差與過程波動(dòng)范圍之比。容差即技術(shù)要求的過程上限（USL，記為LUS）與過程下限（LSL，記為LLS）之差，過程波動(dòng)范圍即6倍標(biāo)準(zhǔn)差，見公式（1）。

本例中監(jiān)測(cè)劑量的上下限分別為LUS=11.89 kGy，LLS=9.66 kGy，σ用Rˉ/d2估計(jì)。經(jīng)計(jì)算本例中CP值為2.49。

3.2 過程能力指數(shù)Cpk

從CP計(jì)算公式可看出，其計(jì)算與過程輸出均值無關(guān)，而大多數(shù)情況下，過程輸出均值μ并不與技術(shù)要求的上下限重合。因此，進(jìn)一步計(jì)算過程能力指數(shù)Cpk，見公式（2）。

3.3 過程能力指數(shù)分析

在傳統(tǒng)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)中，1.33＜CP＜1.67，即表明過程能力充分，而用更高標(biāo)準(zhǔn)的6倍西格瑪管理眼光來看，CP≥2（公差超過12 倍西格瑪）的過程更為理想［7-8］。CP值為2.49，Cpk為2.12，能夠達(dá)到6倍西格瑪管理水平的要求。

4 實(shí)現(xiàn)過程控制

通過以上兩個(gè)階段，確認(rèn)了過程穩(wěn)定受控，并且過程能力滿足要求，此時(shí)可以對(duì)過程進(jìn)行控制。將分析用控制圖中獲得的xˉ、Rˉ以及各自的UCL 和LCL 作為控制限。將隨后采集的數(shù)據(jù)按照序列在控制圖上逐個(gè)打點(diǎn)。本例中，在控制用控制圖建立后取16 組數(shù)據(jù)繪圖，如圖3 所示。按照控制圖判異原則分析，監(jiān)測(cè)劑量值未出現(xiàn)異常點(diǎn)，說明過程保持穩(wěn)定、受控狀態(tài)。

5 討論

電子束輻照滅菌監(jiān)測(cè)劑量值的穩(wěn)定性影響因素包括電子束輻照裝置輸出束流、掃描寬度、能量，以及束下傳輸裝置速度4個(gè)參數(shù)，統(tǒng)計(jì)過程控制可以進(jìn)一步運(yùn)用于這些影響因素的過程控制中，有助于分析和控制影響監(jiān)測(cè)劑量值的根本原因，進(jìn)而保證滅菌質(zhì)量。

本例中CP值為2.49，Cpk值為2.12，說明過程中心與容差中心存在偏離。在計(jì)算Cpk時(shí)（LUSμ）/3σ=2.86，（μ-LLS）/3σ=2.12，可知過程中心向過程上限偏移。輻射可能造成聚合物材料的重組、斷鏈和交聯(lián)。產(chǎn)品吸收劑量越高，聚合物性能損失的風(fēng)險(xiǎn)越大［9］。為降低醫(yī)療器械產(chǎn)品性能損失風(fēng)險(xiǎn)，另外從能源節(jié)約的角度考慮，盡量用較低的劑量來滿足醫(yī)療器械產(chǎn)品無菌保障水平的要求。本例中過程輸出穩(wěn)定，仍有向過程下限調(diào)整的空間。調(diào)整需經(jīng)大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證支持，是下一步改進(jìn)方向。

控制圖有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，消除異常。當(dāng)控制圖出現(xiàn)異常點(diǎn)時(shí)，要立即組織人員深入分析，消除異常波動(dòng)原因，恢復(fù)過程的穩(wěn)定狀態(tài)。這里所說的異常并不意味著過程輸出不符合技術(shù)要求，而是出現(xiàn)了特殊原因造成的過程變異。當(dāng)劑量值出現(xiàn)異常，要對(duì)影響監(jiān)測(cè)劑量值的電子束輻照裝置輸出束流、掃描寬度、能量及束下傳輸裝置速度進(jìn)行逐一排查，比較實(shí)測(cè)值與設(shè)定值之間的差異，確定導(dǎo)致異常波動(dòng)出現(xiàn)的根本原因。輻照裝置應(yīng)做好預(yù)防性維護(hù)，進(jìn)而保證各項(xiàng)參數(shù)按工藝要求輸出，這對(duì)于防止醫(yī)療器械產(chǎn)品滅菌不合格有著重要意義。