齊蕊涵，支英杰，李得民，謝雁鳴，張洪春

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院肺病科中日友好醫(yī)院呼吸中心國家呼吸疾病臨床研究中心，北京 100029；3.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700）

抗生素耐藥性問題嚴(yán)重威脅公共健康、經(jīng)濟(jì)增長和全球經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，特別是抗生素濫用導(dǎo)致的耐藥菌增加、菌株變異、多重細(xì)菌感染等問題突出，應(yīng)對抗生素耐藥已經(jīng)成為國際重大問題。社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者中分離出的支原體對紅霉素的耐藥率達(dá)58.9%～71.7%，對阿奇霉素的耐藥率為54.9%～60.4%[1-2]。應(yīng)對CAP 抗生素耐藥的問題，中醫(yī)藥具有一定優(yōu)勢。針對CAP 的診療，尚缺少中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素治療CAP 的臨床實(shí)踐指南，故項目組制定了《中藥單用/聯(lián)合抗生素治療常見感染性疾病臨床實(shí)踐指南·社區(qū)獲得性肺炎》（以下簡稱《指南》），并于2017 年6 月7 日于中華中醫(yī)藥學(xué)會官網(wǎng)發(fā)布（編號：T/CACM006-2017）[3]。為增進(jìn)對該指南編纂過程的了解，現(xiàn)將《指南》的主要編制過程進(jìn)行如下說明。

1 指南編制原則

在《指南》編制前，先確立編撰時需遵守的主要原則：循證為主，共識為輔，經(jīng)驗(yàn)為鑒。亦即中醫(yī)藥臨床實(shí)踐指南特色原則，使本《指南》的編制流程、方法、結(jié)構(gòu)在參考國際通用的臨床實(shí)踐指南制定方法的基礎(chǔ)上，突出中醫(yī)特色。在編制前，制作團(tuán)隊先提出本《指南》擬將解決的臨床問題，并對所有結(jié)局指標(biāo)的重要性進(jìn)行評估；另外，課題組特別汲取了本領(lǐng)域知名專家的臨床經(jīng)驗(yàn)；最后，在循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)專家的指導(dǎo)下進(jìn)行了全面的證據(jù)源檢索，以現(xiàn)有的相關(guān)臨床實(shí)踐指南、國家法規(guī)性文件為基礎(chǔ)，對中醫(yī)古籍、名醫(yī)著作、最新版教材和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證據(jù)等進(jìn)行系統(tǒng)地梳理、分析。本《指南》的編制全程基于廣泛專家意見調(diào)研和證據(jù)檢索，匯聚了當(dāng)前該疾病領(lǐng)域最為先進(jìn)的臨床證據(jù)和治療經(jīng)驗(yàn)，并層層深入研討和分析，所有過程和環(huán)節(jié)均有據(jù)可循，可以溯源，代表了一定的前沿水平。

2 主要工作過程

2.1 啟動部署 本《指南》隸屬“治療”領(lǐng)域，圍繞中醫(yī)藥單用或聯(lián)合抗生素治療CAP 來撰寫。在制定之初，通過對20 位臨床一線醫(yī)生和名老中醫(yī)的訪談，凝練了本《指南》擬解決的臨床問題。并于2017 年2 月22 日—3 月15 日完成了《指南計劃書》的撰寫，主要包含如下方面：指南制訂的背景，基本原理，適用人群，目的和目標(biāo)，《指南》項目組成立及管理流程，利益沖突和資助來源，構(gòu)建關(guān)鍵問題，系統(tǒng)評價實(shí)施步驟，證據(jù)評價和推薦體系，撰寫人員和指南成文體例要求，外部評審流程，后期實(shí)施和評估計劃，更新計劃，其他（注冊、預(yù)算、時間進(jìn)度表）等。同時邀請了方法學(xué)專家進(jìn)行了評審。在這期間，先后獲得了中華中醫(yī)藥學(xué)會團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)本疾病指南的立項通知，并在“國際實(shí)踐指南注冊網(wǎng)”進(jìn)行了雙語注冊，獲得注冊號：IPGRP-2017CN009。

2.2 起草過程

2.2.1 制訂研發(fā)計劃起草組依據(jù)任務(wù)要求，制定具體的研究計劃，并召開專家討論會，征求有關(guān)專家意見，進(jìn)一步完善研發(fā)計劃，并明確指南制定的具體實(shí)施步驟。經(jīng)起草小組的反復(fù)討論，達(dá)成內(nèi)部共識后，再請指導(dǎo)委員會批示，確定指南最終的編制框架及研發(fā)計劃，《指南》編制時間節(jié)點(diǎn)見圖1。

圖1 《指南》編制時間節(jié)點(diǎn)

2.2.2 組織管理 在《指南》的制訂過程種，設(shè)立了指導(dǎo)委員會、共識專家小組、秘書處、系統(tǒng)評價團(tuán)隊、起草組等5 個小組。主要由中醫(yī)藥行業(yè)和方法學(xué)研究領(lǐng)域以及本疾病領(lǐng)域的權(quán)威專家組成，覆蓋了北京、上海、甘肅、廣州等不同地域；且有來自中醫(yī)醫(yī)院和西醫(yī)醫(yī)院的專家。共識專家組以臨床專家為主，同時有方法學(xué)專家參與。系統(tǒng)評價組，由方法學(xué)專家組建，以有系統(tǒng)評價研究經(jīng)驗(yàn)的人員組成，并在指南指導(dǎo)委員會方法學(xué)專家的指導(dǎo)下，從循證醫(yī)學(xué)角度嚴(yán)格把關(guān)。《指南》撰寫組，主要由負(fù)責(zé)具體撰寫的專家組成，以北京為領(lǐng)隊，帶領(lǐng)天津、河南有編撰《指南》經(jīng)驗(yàn)的專家組成，共15 人。同時，本研究還設(shè)置了2 名秘書，負(fù)責(zé)與總項目組和上述4 組成員的溝通協(xié)調(diào)，組織聯(lián)絡(luò)。

2.2.3 利益沖突聲明 為防止在本《指南》的編制過程中出現(xiàn)利益沖突，本《指南》所有成員均已簽署利益沖突聲明。簽署利益沖突聲明后，由秘書處收集提交至指南指導(dǎo)委員會，指南指導(dǎo)委員會監(jiān)督并評價利益沖突聲明，以確定是否存在利益沖突。若存在利益沖突，《指南》指導(dǎo)委員會將確定其嚴(yán)重程度，進(jìn)而確定最終處理方式。所有成員的利益聲明和利益沖突評價結(jié)果將在指南小組會議上呈現(xiàn)并報告，每個成員都有機(jī)會更新和（或）修改其利益聲明。指南制訂完成后，總結(jié)利益沖突及其處理策略，并在最終的指南文件中進(jìn)行報告。

2.2.4 主題和目的 在充分參考國際上臨床實(shí)踐指南的編制方法、流程，相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)文件的前提下，以“循證為主，共識為輔，經(jīng)驗(yàn)為鑒”為主要指導(dǎo)原則，力求突出中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素的主題，以現(xiàn)有的最佳證據(jù)為基礎(chǔ)，充分結(jié)合臨床專家經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)中醫(yī)藥治療社區(qū)獲得性肺炎的特點(diǎn)與實(shí)際臨床情況，以期編制出臨床可操作性強(qiáng)、循證過程規(guī)范的指導(dǎo)中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素治療CAP 的中醫(yī)診療指南。本《指南》將作為全國各級各類醫(yī)院的臨床實(shí)踐參考，通過單用中藥、或中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，以加速緩解CAP 臨床癥狀、進(jìn)一步提高細(xì)菌清除率、減少抗生素的使用種類和劑量、降低致病菌耐藥性，、降低重癥肺炎的死亡率、降低出院老年CAP 患者的死亡率與再住院率等。

2.2.5 確定檢索策略 本《指南》首先對已發(fā)表的系統(tǒng)評價進(jìn)行檢索提取系統(tǒng)評價的臨床問題，評價其與本《指南》的相關(guān)性。對相關(guān)的系統(tǒng)評價進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。檢索原則：如未檢索到數(shù)量充足的系統(tǒng)評價，或系統(tǒng)評價的臨床問題與本指南相關(guān)性不大，則繼續(xù)檢索隨機(jī)對照試驗(yàn)，制作新的系統(tǒng)評價。在隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)不充分時，繼續(xù)檢索非隨機(jī)研究及觀察性研究。

檢索數(shù)據(jù)庫包括：中文數(shù)據(jù)庫和外文數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫包括：中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）。外文數(shù)據(jù)庫包括：美國國立醫(yī) 學(xué) 圖 書 館（PubMed）、Cochrane Library（July 2014）、Cochrane CENTRAL 數(shù)據(jù)庫（Cochrane Central Register of Controlled Trials）。此外，還有一些系統(tǒng)評價的相關(guān)檢索資源，如EBMR，臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫等。檢索的起止日期為各個數(shù)據(jù)庫建庫到2017 年3 月1 日。中文的檢索詞包括肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、耐藥細(xì)菌性肺炎、風(fēng)溫肺熱病、中藥、中醫(yī)、方藥、草藥、中西醫(yī)、中成藥、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、結(jié)合醫(yī)學(xué)等；英文的檢索詞包括“pneumonias”“l(fā)obar pneumonia”“l(fā)obar pneumonias”“pneumonias，lobar”“pneumonia，lobar”“experimental lung inflammation”等，文獻(xiàn)發(fā)表類型及語種不限。

2.2.6 證據(jù)篩選 在初步檢索的基礎(chǔ)上，據(jù)PICO界定篩選原則如下：1）研究對象：明確診斷為CAP的患者（年齡18 周歲及以上），病情、證型及性別不限。2）干預(yù)措施：中醫(yī)藥單用或聯(lián)合抗生素治療。3）對照措施：抗生素治療和（或）對癥治療。4）結(jié)局指標(biāo)：治愈率，癥狀、體征改善情況，影像學(xué)檢查結(jié)果、理化檢查結(jié)果、住院時間、病死率及不良事件等。初篩獲得原始文獻(xiàn)577 篇，經(jīng)過二輪、三輪篩選最終得文獻(xiàn)219 篇。

2.2.7 證據(jù)體質(zhì)量評價 本《指南》主要基于隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），最終納入了219 篇研究。采用Cochrane 評價手冊5.1.0 版中的“偏倚風(fēng)險評估”工具對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價，包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；隨機(jī)方案隱藏；受試者與研究者研究人員的盲法；數(shù)據(jù)分析和結(jié)局指標(biāo)評價者的盲法；數(shù)據(jù)完整性；選擇性報告；其他。納入文獻(xiàn)據(jù)上述方法被評價為“Low Risk”“High Risk”“Unclear Risk”。

本《指南》的證據(jù)質(zhì)量分級標(biāo)準(zhǔn)，主要采本《指南》采用衛(wèi)生系統(tǒng)中證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價（GRADE）系統(tǒng)，即GRADE 標(biāo)準(zhǔn)針對每個結(jié)局對綜合的證據(jù)體質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立分級評價。首先根據(jù)不同結(jié)局按照下列升降級因素對證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量分級。RCT 研究默認(rèn)證據(jù)質(zhì)量為高級，但是如果有以下5 個降級因素，可以降低證據(jù)等級。5 個降級因素包括：偏倚風(fēng)險、間接性、異質(zhì)性、不精確性和發(fā)表偏倚。觀察性研究默認(rèn)為低級證據(jù)，但是如果存在3 個升級因素，可以相應(yīng)升高證據(jù)等級。3 個升級因素包括：大效應(yīng)量、劑量效應(yīng)關(guān)系和負(fù)偏倚。之后，再對證據(jù)總體進(jìn)行評級，原則為根據(jù)關(guān)鍵結(jié)局的最低質(zhì)量進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量的確定。

2.2.8 德爾菲法問卷調(diào)查 本《指南》通過3 輪德爾菲法問卷調(diào)查，結(jié)合面對面共識會議法達(dá)成指南的共識內(nèi)容。參與的共識成員包括：呼吸內(nèi)科領(lǐng)域的一線臨床專家，包含中、西醫(yī)師，以中醫(yī)專家為主；以及循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)專家、患者、醫(yī)療管理人員和護(hù)理人員。最終，共72 人次參與了共識調(diào)研（第一輪20 人次參與，第二輪24 人次參與，第三輪28 人次參與），第一輪調(diào)研主要對指南分為7 大部分的編制體例進(jìn)行評價，明確例舉的3 個常見中醫(yī)證型（風(fēng)熱犯肺、痰熱壅肺、氣陰兩虛），對重癥肺炎進(jìn)行單獨(dú)論述。第二輪調(diào)研主要評價經(jīng)GRADE 評級后的推薦治法。第三輪調(diào)研主要對推薦的中成藥進(jìn)行評價。通過三輪德爾菲法和廣泛的意見征求本《指南》的所有內(nèi)容基本形成專家共識。

2.2.9 證據(jù)匯編存檔 本《指南》在證據(jù)檢索、篩選、評價等方面的具體操作過程及其所產(chǎn)生的本底資料均進(jìn)行了匯編，并留存，作為本《指南》的配套資料。原始材料均在中華中醫(yī)藥學(xué)會進(jìn)行存檔。

2.3 征求意見

2.3.1 信函征求意見 本《指南》草案經(jīng)指南制訂小組討論修改形成指南征求意見稿后，對患者、護(hù)理人員、醫(yī)療管理者進(jìn)行了訪談，并遵循規(guī)范的德爾菲法，共進(jìn)行3 輪的專家共識問卷調(diào)查。

2.3.2 專家審核會征求意見 本《指南》的初稿確定后，由于中醫(yī)藥在臨床診療過程中的特性，不但要考慮循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)等級，同時要結(jié)合臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，并參考中醫(yī)古籍等專著。由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相關(guān)的等級不高，因此，對送審稿組織了3 次（時間分別為2017 年4 月25 日、5 月24 日、6 月2 日）面對面的專家審查會，廣泛征求中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合臨床一線醫(yī)生及循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、文獻(xiàn)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜业囊庖姡⒏鶕?jù)專家評分結(jié)果及會議專家提出的意見進(jìn)行指南的修改和完善。

2.3.3 中華中醫(yī)藥學(xué)會網(wǎng)站征求意見 2017 年5 月4 日起在中華中醫(yī)藥學(xué)會網(wǎng)站上開展為期兩周的公開征求意見。無意見通過。

3 指南技術(shù)內(nèi)容的確認(rèn)方法與依據(jù)

本《指南》參照《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1 部分：標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫》規(guī)定的規(guī)則起草[4-5]。在《指南》初稿完成后，本團(tuán)隊邀請了4 名研究人員（含臨床專家與方法學(xué)專家）進(jìn)行AGREE II 工具評價，最終各領(lǐng)域評價得分如下：領(lǐng)域1 得分90.3%；領(lǐng)域2 得分80.6%；領(lǐng)域3 得分91.1%；領(lǐng)域4 得分83.3%；領(lǐng)域5 得分67.7%；領(lǐng)域6 得分91.7%。全面評價結(jié)果為：4 位研究人員均推薦使用本《指南》。

本《指南》最大限度地將循證結(jié)果和專家共識結(jié)合，突出抗生素耐藥和濫用的主題，將有優(yōu)勢特色的中醫(yī)診療措施應(yīng)用到臨床實(shí)踐中。因此，在參照并實(shí)施本《指南》的診療措施前，醫(yī)生需掌握一定的中醫(yī)診療基礎(chǔ)知識，在診療過程中，密切關(guān)注患者的各項指標(biāo)的變化。且由于受到使用者地域、民族、種族等因素的局限，具體診療過程亦應(yīng)依照實(shí)際情況而定。