王起成，鄧涵杰，周玉媛，湯 玉，毛文倩，梁 婷，周 萌

（廣西中醫(yī)藥大學，南寧 530200）

大黃是一種常用的傳統(tǒng)中藥,始見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，素有“將軍”之稱，臨床上大黃常被用于治療胰腺炎、胃腸功能紊亂、皮膚疾病等[1]，其藥理作用廣泛，而抗炎、免疫調(diào)節(jié)、改善微循環(huán)、清除氧自由基等與銀屑病密切相關。

銀屑病，中醫(yī)稱之為“白疕”，是一種與免疫異常有關的、常見的慢性炎癥性皮膚病,可伴有全身多系統(tǒng)損害，病情反復難愈。近年來，大黃單味藥治療銀屑病方面的研究較少，但常出現(xiàn)于治療銀屑病的復方中，現(xiàn)為了更好的研究大黃治療銀屑病的作用機制，將從臨床應用、有效化學成分以及現(xiàn)代藥理學3 個方面展開講述。

1 含大黃的復方治療銀屑病的臨床研究

銀屑病，中醫(yī)常分成血熱、血燥、血瘀3 個基本證型，證型不同選擇的方藥也不同。大黃作為治療銀屑病的常用藥,具有活血化瘀、瀉熱涼血、清熱解毒等功效，在不同的復方中發(fā)揮著不一樣的作用。

治療血熱證的消疕合劑[2]（金銀花、黃連、土茯苓、黃芩、山豆根、生地、玄參、赤芍、大黃、車前子、白鮮皮、甘草等組成）大黃在方中主要起著清熱瀉火、涼血解毒的作用，與車前草共為佐藥，通腑利水道以排邪熱。治療血瘀證的大黃蟅蟲丸[3]（熟大黃、蟅蟲、桃仁、干漆、水蛭、虻蟲、蠐螬、生地、甘草、芍藥、黃芩、杏仁等組成）針對銀屑病氣血運行不暢瘀于肌膚的特點，熟大黃與蟅蟲共為君藥，大黃主要起著清熱活血、行氣祛瘀、推陳致新的作用。治療陽虛血瘀證的活血消銀湯[4]（荊芥、羌活、麻黃、桂枝、當歸、川芎、桃仁、紅花、干姜、丹參、大黃、甘草等組成）大黃作為佐藥針對銀屑病特有的“瘀象”起到了通經(jīng)絡、利血脈的作用。

朱風等[5]深入探討了以大黃為君藥的大黃蟅蟲膠囊治療銀屑病血瘀證的療效機制，利用大黃活血通絡的特點，與他藥配伍起著祛瘀滋陰潤燥的作用，其中攻中有補，破血卻又不傷血，其有效率為93.33%,復發(fā)率13.33%。研究顯示，大黃蟄蟲丸可以有效降低血黏度、改善血液流變學和抑制炎癥反應，這些都可能是大黃治療銀屑病的作用機制。白疕方（大黃、黃柏、黃精、苦參）作為成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院治療銀屑病的經(jīng)驗方，陶春蓉等[6-7]研究發(fā)現(xiàn)單味大黃提取液能拮抗角質(zhì)形成細胞的增殖分化，且跟劑量成正比，通過改變細胞因子的外環(huán)境來對銀屑病進行干預。大黃有著抗感染消炎、提高細胞免疫功能的作用，周萌[8]曾應用單味大黃治療銀屑病伴急性扁桃體炎，對于伴有感染因素的銀屑病，療效確切且復發(fā)率低，預后較好。

銀屑病多因素體熱盛兼外感或內(nèi)傷而發(fā)病，初起多為清熱涼血解毒，金燕萍[9]分析清熱類處方數(shù)據(jù)，共獲得1 202 藥物組合,研究統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)大黃使用頻次在總藥物中排第5 名共169 次。武鑫等[10]分析中藥治療銀屑病的用藥規(guī)律, 發(fā)現(xiàn)臨床常用藥主要以清熱活血化瘀類為主，歸肝、胃、心經(jīng)較多，盡管大黃有清熱活血化瘀的作用，歸脾、胃、心、肝經(jīng)等，但經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)大黃并非辨治銀屑病的首選用藥，使用排名僅36，作為一個配角出現(xiàn)。歐陽洪等[11]歸納銀屑病血瘀證的臨床用藥規(guī)律,總結(jié)出了個新處方為“丹參、穿山甲、雞血藤、大黃”。新處方具有一定的啟迪意義，主要圍繞活血化瘀藥,佐以清熱涼血藥，這與銀屑病血瘀證的治療原則相一致。

從當前的研究可以看出，大黃主要用于治療銀屑病血瘀證，與其功效優(yōu)點是相契合的，且與眾多醫(yī)家的用藥經(jīng)驗相似。大黃在銀屑病其它證中可作為一個奇兵出現(xiàn)，清熱活血化瘀，起著一個既病防變的作用。此外，民間用大黃治療銀屑病也取得了較好的效果，不足為存在發(fā)表偏倚的可能，且并沒有從機制作用方面進行深入的探討[12]。

2 大黃的有效化學成分研究

大黃化學成分復雜，包含多種藥效活性成分,大體可分為蒽醌類、蒽酮類、苯丁酮類、色原酮類、黃酮類、二苯乙烯類、鞣質(zhì)類等[13]，而蒽醌類作為一類關鍵的化學物質(zhì)，其活性較強、臨床研究比較充分，其主要成分有大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、大黃酚、土大黃素、大黃素-8-甲醚、6-羥基蘆薈大黃素等[14]。

3 大黃治療銀屑病的現(xiàn)代藥理學機制研究

大黃對銀屑病的病程干預大致可體現(xiàn)在以下4個方面:1）機體免疫功能的調(diào)節(jié)；2）血液微循環(huán)的改善；3）抗氧化方面的作用；4）生物信息學的研究。

3.1 機體免疫功能的調(diào)節(jié) 銀屑病發(fā)病機制復雜，考慮是由免疫系統(tǒng)引起的，但其具體機制尚未清楚。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血中白細胞介素-17A（IL-17A）、白細胞介素-23（IL-23）、白細胞介素-36（IL-36）和壞死因子-α（TNF-α）分泌能力明顯比健康體檢者強,且TNF-α 的分泌和皮損的嚴重程度呈正相關的關系[15]。IL-36 作為白細胞介素家族中的一員,可以激活體內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途徑進而發(fā)揮促炎作用[16]，IL-23/IL-17 炎癥軸是銀屑病發(fā)病機制的關鍵點、控制器[17-19]。

陳亮等[20]發(fā)現(xiàn)了大黃素可以減少膿毒癥大鼠體內(nèi)TNF-α、IL-1β 的分泌，改善機體炎性病理變化，跟抑制NF-κB 信號通路的激活有一定關系。大黃素不僅可以抑制機體的炎性反應還可以提高抗氧化能力，在實驗中發(fā)現(xiàn)，在大黃素的影響下大鼠血清IL-17 水平較前明顯降低[21]。呂冠華等[22]發(fā)現(xiàn)大黃溶液可以降低大鼠IL-1、TNF-α 等炎癥因子的表達水平，促進抗炎因子的釋放從而緩解機體的過激狀態(tài)。蔣娜等[23]進一步明確了大黃的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，大黃可能通過對NF-κB 信號通路的影響，減輕了IL-23/IL-17 炎癥軸介導的炎癥反應，在大黃素的干預下小鼠分泌IL-1、IL-23、TNF-α 等化學介質(zhì)的能力明顯降低。從動物實驗中證實大黃具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用，李升等[24]通過人外周血分離培養(yǎng)單核細胞的方式，發(fā)現(xiàn)大黃素對單核細胞分泌IL-1β、TNF-α 的能力有一定的抑制作用，但并不是濃度越高抑制作用越強。

由此可見，大黃可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)NF-κB 信號通路，抑制眾多炎癥因子的釋放，減緩機體的炎癥反應從而對銀屑病病程進行干預，但是其具體作用機制仍待挖掘。在銀屑病患者血清中發(fā)現(xiàn)干擾素-γ（IFN-γ）水平明顯高于健康體檢者[25]，部分學者認為IFN-γ 與銀屑病的免疫病理變化有一定聯(lián)系，但是可以肯定的是減少機體IFN-γ 的分泌水平對治療是有幫助的。另一方面，大黃素可以調(diào)節(jié)Th17 細胞的增殖，同時降低大鼠血清中IFN-γ 和IL-17 的表達，大鼠組織中炎性細胞浸潤的程度明顯減輕[26]。

3.2 血液微循環(huán)的改變 銀屑病患者皮損組織可見血管改變伴新血管生成，而影響血管變化的血管活性因子，如血漿內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，在銀屑病皮損中含量顯著增高[27]。VEGF 過多是導致血管增生的重要因素[28]，在銀屑病患者身上發(fā)現(xiàn)VEGF 在血清及皮損的表達均明顯升高[29]。王海英[30]發(fā)現(xiàn)了大黃素能明顯改善小鼠組織中VEGF-C 蛋白的表達,經(jīng)過大黃提取物干預后，人臍靜脈內(nèi)皮細胞分泌VEGF 水平下降[31]，崔曉珊等[32]亦證實了大黃素可以抑制大鼠組織中VEGF 的生成減輕毛細血管的滲透性，其機制不排除跟NF-κB 信號通路的改變有關，但是這些都是需要進一步去證實的。

研究顯示銀屑病患者血漿內(nèi)皮素水平明顯比健康人高，且皮損部位的ET-1 含量高于非皮損部位及正常健康人皮膚[33]。NO 作為內(nèi)皮舒張因子，具有擴張血管、改善血管通透性等功能，對免疫反應具有調(diào)控作用，據(jù)報道，銀屑病患者NO 的分泌能力明顯提高[34]。臨床上，發(fā)現(xiàn)應激性潰瘍患者在大黃的干預下其血漿內(nèi)皮素水平下降[35]，動物實驗中發(fā)現(xiàn)大黃具有一定的抗炎退熱作用，能夠降低大鼠血漿中NO 的濃度[36]。此外，在生、熟大黃的作用下，大鼠ET、NO 因子水平較前均具有明顯改善，但是熟大黃效果更佳[37]。

從血液學的檢查結(jié)果可以總結(jié)出，銀屑病患者普遍存在著免疫功能紊亂、炎癥反應異常、高血脂、尿酸高等問題，對應的大黃具有不錯的降血脂能力，其次研究認為大黃具有降尿酸的作用，但是其具體機制仍需探討。

3.3 抗氧化作用 氧化應激參與了銀屑病的發(fā)病，主要表現(xiàn)為活性氧的增加和抗氧化活性的不足。銀屑病患者血清中總抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）表達水平較正常人低,而血清過氧化氫酶（CAT）水平則高于正常人[38]，血漿中丙二醛（MDA）水平高于健康人且皮損組織含量高于正常組織[39]。

大黃游離型蒽醌類化合物與抗氧化活性物質(zhì)有著相類似的分子結(jié)構(gòu),而不同成分其抗氧化作用、途徑機制不盡相同[40]，對大黃化學成分進行粗略分析,共發(fā)現(xiàn)15 種化學成分，而8 種具有清除氧自由基抗氧化能力[41]，具體講，大黃可以刺激大鼠血清中SOD、GSH-Px 的活性上升，同時降低MDA 的含量[42]。3.4 生物信息學的研究 從生物信息學的角度出發(fā)，銀屑病靶點、信號通路眾多，如趨化因子信號通路、血管內(nèi)皮生長因子通路、PI3K/Akt 信號通路、MAPK 信號通路、T 細胞受體信號通路、Toll 樣受體信號通路、NF-κB 信號通路、PPAR 信號通路等。因此，大黃成分—銀屑病—靶點可能有VEGFA、BCL2、IL8、CXCL12、PTGS2 等[43]。其次，大黃可以阻隔PI3K/Akt 信號通路的傳導、抑制mRNA 的合成[44]；對Toll樣受體、NF-κB 通路的激活最終起到抑制作用[45]，最后，大黃可抑制LBP、STAT3、PLA2G2D 等炎癥基因的表達，并可能通過核心靶點花生四烯酸及其衍生物對銀屑病進行干預治療[46]。

4 討論

目前，對銀屑病的研究理解尚未透徹，機制不明，且無安全有效的治療手段。中醫(yī)認為銀屑病的發(fā)生發(fā)展與“血”的異常是有很大關系的，辨證施治時應遵循著“從血論治”這個原則。銀屑病發(fā)病過程中，血瘀貫穿整個病理過程，且大黃恰是對血瘀證有著上佳的治療效果。中藥大黃的化學成分復雜、對銀屑病發(fā)揮作用的相關靶點、分子機制的研究尚少，整體缺乏系統(tǒng)理論上的支持，大黃對銀屑病的具體作用機制值得更深入的去探討。

大黃及提取物對銀屑病病程進行干預，初步認為可能是通過對炎癥因子的影響、改善血液微循環(huán)以及抗氧化等方面的作用，并且這種干預并不是孤立的，而是一環(huán)扣一環(huán)，共同存在的，研究發(fā)現(xiàn)大黃能夠同時發(fā)揮抗炎和抗氧化方面的作用。目前的研究僅肯定了大黃對銀屑病治療的作用，但是還缺乏些直接有效的證據(jù)，去證實大黃在銀屑病治療上是有著獨特優(yōu)勢的，而這些都是需要更多的關注及投入。結(jié)合文獻、綜合臨床，可以發(fā)現(xiàn)大黃對銀屑病的干預是多方面共同進行的，且符合銀屑病的發(fā)病機制及病理變化的。系統(tǒng)深入的了解大黃治療銀屑病的靶點、基因通路及具體機制是很有必要的，可從作用機制上量化大黃的治療作用。