劉丹，李健，陳薇，程亮，劉樹利

河北省廊坊市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北廊坊065000

近年來隨著人口老年化進(jìn)程的不斷加快，我國老年腦卒中患者逐漸增多，給患者健康造成嚴(yán)重危害，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[1]。腦卒中發(fā)病后易伴有不同程度的負(fù)性情緒及認(rèn)知障礙，抑郁是最為常見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)以思維遲鈍和情緒低落等癥狀為主。若不及時采取有效的治療措施，會造成患者嚴(yán)重的精神痛苦，影響神經(jīng)功能恢復(fù)，病情加重，形成惡性循環(huán)。因此，在腦卒中伴抑郁患者中選擇有效治療方案，對提高生活質(zhì)量和改善預(yù)后具有重要意義。目前腦卒中伴抑郁的病因尚無定論，認(rèn)為是多因素導(dǎo)致的結(jié)果。米氮平屬于抗抑郁劑，具有改善失眠的作用[2]。養(yǎng)血清腦顆粒作為中藥制劑，可起到補(bǔ)血和平肝的功效[3]。于是，本研究觀察米氮平聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療老年腦卒中伴抑郁的臨床效果，為治療老年腦卒中伴抑郁提供方法，具有一定的實(shí)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年9月—2019年7月在河北省廊坊市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受治療的老年腦卒中伴抑郁患者78 例，根據(jù)數(shù)字表法隨機(jī)設(shè)為2組：觀察組（n=39）和對照組（n=39）。觀察組男性22 例，女性17 例，年齡為62～76 歲，平均年齡為（66.6±2.4）歲，病程為4～18 個月，平均病程為（11.26±1.12）個月。對照組男性21 例，女性18 例，年齡為61～74 歲，平均年齡為（68.8±2.4）歲，病程為5～17 個月，平均病程為（11.41±1.03）個月。2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究獲得我院倫理委員會審查批準(zhǔn)以及患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》對腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）符合《卒中后抑郁診斷及治療的進(jìn)展》中對卒中后抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（3）HAMD 評分在8 分以上；（4）病史資料齊全；（5）自愿參與研究并簽署協(xié)議書。符合上述所有選項(xiàng)者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療藥物過敏；（2）精神和神經(jīng)病史；（3）腦器質(zhì)性疾病史；（4）惡性腫瘤；（5）嚴(yán)重肝腎功能不全；（6）近期服用抗抑郁藥物；（7）不遵照醫(yī)囑。具有上述任1 項(xiàng)者不納入本研究。

1.3 治療方法2組患者均接受常規(guī)治療，包括降低血壓、調(diào)節(jié)血脂和神經(jīng)功能康復(fù)等。同時對照組采取米氮平（國藥準(zhǔn)字：J20150132；生產(chǎn)廠家：N.V.Organon；規(guī)格：30 mg×10 片）治療，初次劑量為15 mg，1 周后加至30 mg，1 次/d，晚餐后服用，連續(xù)治療8 周。觀察組在與對照組相同的基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒（國藥準(zhǔn)字：Z10960082；生產(chǎn)廠家：天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司；規(guī)格：4 g×15 袋）治療，4 g/次，3 次/d，連續(xù)治療8 周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法（1）抑郁程度：采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[6] 調(diào)查患者治療前后抑郁程度，時間點(diǎn)在治療前、治療2 周、治療4 周和治療8 周。HAMD 包括21 條項(xiàng)，8 分以上表示可能存在抑郁，分值越低表示抑郁程度越輕。（2）睡眠質(zhì)量：采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[7] 評價(jià)患者治療前后睡眠質(zhì)量，時間點(diǎn)在治療前、治療2 周、治療4 周和治療8 周。PSQI 評價(jià)包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙等7 個維度，相加得到總分，分值越低表示睡眠質(zhì)量越高。（3）神經(jīng)功能：通過美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[8] 評價(jià)患者神經(jīng)功能缺損程度，時間點(diǎn)在治療前、治療2 周、治療4 周和治療8 周。NIHSS 總分42 分，分值越低表示神經(jīng)功能越好。（4）單胺類遞質(zhì)水平：治療前后采集每例患者晨起外周靜脈血5 mL，經(jīng)2 500 r/min 離心10 min，取上清液，放置于-40℃冰箱保存待測。采用熒光分光光度法[9]測定血清去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）水平。（5）炎性因子水平：采集每例患者晨起外周靜脈血5 mL，經(jīng)2 500 r/min 離心10 min，取上清液，放置于-40℃冰箱保存待測。通過酶聯(lián)免疫吸附法[10] 測定白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-23（interleukin-23，IL-23）、腫瘤壞死因子-（tumor necrosis factor-，TNF- ）。選擇Elabscience 生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒，采集患者血液，取血清。通過稀釋液稀釋酶復(fù)合物，加血清及陰性、陽性對照。待1 h 孵育后，洗板，加底物，0.5 h 避光反應(yīng)后加入終止液完成反應(yīng)部分，讀取數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組抑郁程度比較 治療前2組HAMD評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療2 周、4 周和8 周2組HAMD 評分均明顯低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組HAMD 評分均明顯低于對照組（P＜0.05），提示觀察組患者抑郁程度輕于對照組患者。見表1。

2.2 2組睡眠質(zhì)量比較 治療前2組PSQI 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），治療2 周、4 周和8 周2組PSQI 評分均明顯低于同組治療前（＜0.05），且觀察組PSQI 評分均明顯低于對照組（P＜0.05），提示觀察組患者睡眠質(zhì)量高于對照組患者。見表2。

2.3 2組神經(jīng)功能缺損情況比較 治療前2組NIHSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療2 周、4 周和8周2組NIHSS 評分均明顯低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組NIHSS 評分均明顯低于對照組（P＜0.05），提示觀察組患者神經(jīng)功能缺損情況優(yōu)于對照組患者。見表3。

2.4 2組單胺類遞質(zhì)水平比較 治療前2組NE、5-HT和5-HIAA 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8 周2組NE 和5-HT 水平均明顯高于同組治療前，5-HIAA 水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療8 周NE 和5-HT 水平均明顯高于對照組，而5-HIAA 明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表4。

2.5 2組炎性細(xì)胞因子水平比較 治療前2組IL-6、IL-23 以及TNF- 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8 周2組IL-6、IL-23 以及TNF- 水平均明顯低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組IL-6、IL-23 以及TNF- 水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表1 2組治療前后HAMD 評分比較（（±s，分）

表1 2組治療前后HAMD 評分比較（（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后同時間點(diǎn)比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療2 周 治療4 周 治療8 周對照組（ =39）觀察組（ =39）20.28±2.24 20.36±2.21 16.69±2.41△12.14±2.12△▲13.69±2.17△9.03±1.97△▲7.28±1.84△5.67±1.58△▲

表2 2組治療前后PSQI 評分比較（±s，分）

表2 2組治療前后PSQI 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后同時間點(diǎn)比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療2 周 治療4 周 治療8 周對照組（ =39）觀察組（ =39）19.69±3.36 19.48±3.45 16.98±3.15△13.94±2.86△▲12.64±2.71△8.37±1.76△▲8.64±1.41△5.69±1.24△▲

表3 2組治療前后NIHSS 評分比較（±s，分）

表3 2組治療前后NIHSS 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后同時間點(diǎn)比較，▲＜0.05

組別 治療前 治療2 周 治療4 周 治療8 周對照組（ =39）觀察組（ =39）19.43±5.47 19.54±5.41 15.94±4.58△12.49±4.84△▲12.97±4.16△9.87±3.74△▲10.47±3.16△7.43±1.94△▲

表4 2組治療前后單胺類遞質(zhì)水平比較（±s，ng/L）

表4 2組治療前后單胺類遞質(zhì)水平比較（±s，ng/L）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療后比較，▲＜0.05

5-HIAA治療前 治療后對照組（ =39）觀察組（ =39）組別NE治療前 治療后5-HT治療前 治療后1.47±0.84 1.49±0.96 2.98±0.61△4.69±0.62△▲105.42±16.02 105.49±16.05 119.53±16.26△146.29±14.31△▲0.59±0.04 0.58±0.02 0.29±0.04△0.12±0.03△▲

表5 2組治療前后炎性因子水平比較（±s，ng/L）

表5 2組治療前后炎性因子水平比較（±s，ng/L）

注：與同組治療前比較，△＜0.05；與對照組治療8 周比較，▲＜0.05

TNF-治療前 治療8 周對照組（ =39）觀察組（ =39）組別IL-6治療前 治療8 周IL-23治療前 治療8 周89.64±9.87 90.12±9.68 60.39±7.68△32.68±5.49△▲131.64±16.94 130.42±17.06 76.94±8.29△42.49±6.74△▲155.28±17.97 154.35±18.03 88.46±8.43△50.34±6.27△▲

3 討論

腦卒中主要指腦部血管破裂或血管阻塞所致的腦部供血障礙，已成為導(dǎo)致患者死亡的主要病因[11]。抑郁是腦卒中多發(fā)的并發(fā)癥，表現(xiàn)為悲觀、失落、疲乏、失眠等癥狀，西醫(yī)認(rèn)為發(fā)病機(jī)制主要包括原發(fā)性內(nèi)源性學(xué)說和反應(yīng)性機(jī)制學(xué)說，抑郁的出現(xiàn)與NE、5-HT以及5-HIAA 等單胺類遞質(zhì)和炎性細(xì)胞因子水平異常存在密切聯(lián)系。

現(xiàn)階段臨床針對腦卒中伴抑郁患者主要采用NE再攝取抑郁劑、5-HT 拮抗和攝取抑制劑、選擇性5-HT 等藥物治療，具有良好的療效。其中米氮平屬于新型抗抑郁劑，具有雙重作用。藥理機(jī)制主要是切斷腎上腺素能受體等突觸前受體，進(jìn)而刺激NE 分泌，促進(jìn)5-HT細(xì)胞不斷分泌5-HT，通過2 受體作用后起到抗抑郁的效果。5-HT 和NE 均能快速分泌，同時可以實(shí)現(xiàn)相互協(xié)同效應(yīng)，因此抗抑郁效果見效快[12]。本次研究中2組患者均使用米氮平治療，從研究結(jié)果看出2組治療后HAMD 評分、PSQI 評分均低于治療前，說明米氮平能夠有效改善腦卒中伴抑郁患者睡眠質(zhì)量，調(diào)節(jié)抑郁。雖然米氮平療效顯著，但長期治療過程中易出現(xiàn)食欲增大、體重上升和嗜睡等不良癥狀，因此有必要探究更為安全有效的治療藥物[13]。

我國傳統(tǒng)中醫(yī)對腦卒中有著深入研究，將其歸類于“中風(fēng)”等范疇，將腦卒中伴抑郁歸類于“郁癥”等范疇[14]。認(rèn)為郁癥主要是因病所致的郁病，肝是郁癥的主要發(fā)病部位，由于疾病受挫過度憂思，肝部受到損傷進(jìn)而引發(fā)血虛、肝郁和肝腎不足[15]。養(yǎng)血清腦顆粒是常用的中藥制劑，主要由當(dāng)歸、川穹、白芍、珍珠母、熟地黃、決明子、延胡索、夏枯草和鉤藤藥材制成。其中當(dāng)歸和川穹為君藥，具有活氣、止痛、化瘀的作用。白芍和熟地黃為臣藥，起到養(yǎng)腎和補(bǔ)血的作用[16]。珍珠母起到補(bǔ)血和滋陰的作用；延胡索起到行氣活血的作用。眾藥合用，發(fā)揮平肝熄風(fēng)和補(bǔ)血活血的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[16]發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒能夠促進(jìn)血液粘稠度下降，緩解血流障礙，調(diào)節(jié)血管滲透壓，從而改善腦供血異常引發(fā)的疾病癥狀。

從本次研究結(jié)果看出，觀察組采用米氮平與養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合療法后，HAMD 評分和PSQI 評分均低于對照組。黃俊芳等[17]對79 例腦卒中伴抑郁患者進(jìn)行對比研究，觀察組采取米氮平與養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合治療，對照組單獨(dú)使用米氮平治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組HAMD 評分和PSQI 評分明顯低于對照組，與本研究結(jié)果一致。說明采取米氮平與養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合療法能夠有效改善患者睡眠質(zhì)量和抑郁程度。神經(jīng)功能缺損程度與腦卒中伴抑郁密切相關(guān)，本次研究中，觀察組治療后NIHSS 評分低于對對照組。李同明等[18]學(xué)者采取和本次研究相同的方法，結(jié)果顯示研究組治療后NIHSS 評分低于對照組，與本研究結(jié)果一致。提示采取米氮平與養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合療法能夠改善神經(jīng)功能，緩解抑郁狀態(tài)。原因可能是養(yǎng)血清腦顆粒抑制血小板聚集，加強(qiáng)動脈血氧分壓效果，為腦組織提供更多的氧，維持神經(jīng)元完整性，提高神經(jīng)元細(xì)胞存活率，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。IL-6、IL-23 以及TNF-參與了卒中后抑郁的發(fā)展，IL-6 會破壞血腦屏障，促進(jìn)血栓形成。TNF- 加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)，IL-23 促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)展。同時在卒中伴抑郁的發(fā)展中單胺類遞質(zhì)合成、降解發(fā)揮重要作用。本次研究中，觀察組治療后炎性因子水平水平和單胺類遞質(zhì)指標(biāo)均明顯改善，說明聯(lián)合療法能夠有效調(diào)節(jié)炎性因子水平和單胺類遞質(zhì)指標(biāo)，減輕臨床癥狀。本次研究證實(shí)了米氮平與養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合療法對于腦卒中伴抑郁患者的療效，但仍存在一定不足，例如觀察周期較短，缺乏對患者長期康復(fù)情況的評估，并且樣本量較少，后續(xù)仍需加大樣本量，延長觀察時間，對本研究的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，米氮平與養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合治療腦卒中伴抑郁，患者炎性細(xì)胞因子水平和單胺類遞質(zhì)水平均得到良好調(diào)節(jié)，神經(jīng)功能、睡眠質(zhì)量和抑郁情況明顯地得到改善，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。