李銘，徐金華，吳金峰

復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海200040

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是老年人群中已知最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，皮膚病變是影響PD 患者生活質(zhì)量的一個重要因素，甚至會增加PD 患者的死亡率。目前研究較多的與PD相關(guān)的皮膚疾病有脂溢性皮炎、多汗癥、黑色素瘤、大皰性類天皰瘡、酒渣鼻以及治療過程中產(chǎn)生的皮膚疾病等。近年來，有助于PD的早期診斷的皮膚生物標記物的研究受到廣泛關(guān)注。本文對PD相關(guān)皮膚病變的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和治療手段等進行綜述，并探討皮膚作為PD 早期診斷工具的可能性。

1 PD相關(guān)的皮膚疾病

1.1 脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis,SD）

1.1.1 SD與PD相關(guān)性 1970年，Burton 等[1]報告了PD患者使用左旋多巴后，面部皮膚的明顯改善似乎與多巴胺能治療有關(guān)。研究[2]發(fā)現(xiàn)在PD 患者使用左旋多巴治療后患者前額皮脂數(shù)量顯著下降。SD 可能是PD的自主神經(jīng)前運動特征[3]。但是，這種SD與PD 聯(lián)系還未得到研究證實，目前臨床樣本仍然不足，此外還需要有更加嚴謹?shù)那罢靶詫嶒瀬碇蜸D 作為PD的自主神經(jīng)前運動特征的假設(shè)，而且關(guān)于SD與PD 可能的共同發(fā)病因素及二者是如何相互作用還沒有更多有說服力的研究報道。目前認為有助于SD 進展的兩個主要因素是皮膚油脂的排泄增加以及馬拉色酵母的增殖。研究表明PD 病例大多是散發(fā)性，其病因很可能是受環(huán)境因素的影響，再者PD 與SD 聯(lián)系密切，而SD 的發(fā)生又與親脂性的馬拉色菌相關(guān)，如果在黑質(zhì)中發(fā)現(xiàn)馬拉色菌，那么可以有力支持馬拉色菌在PD 發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

1.1.2 合并PD的SD 治療 SD 的常規(guī)治療包括使用抗真菌藥（例如酮康唑）、抗炎藥、角質(zhì)層分離劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、非甾體類消炎藥、皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑的乳膏或洗發(fā)水，嚴重的患者可口服抗真菌藥[4]。英國帕金森氏癥慈善機構(gòu)建議SD 的PD 患者每天用無味甘油的肥皂和溫水洗臉2 次，并用冷水沖洗干凈，溫水淋浴，穿輕薄的棉質(zhì)衣服等。

1.2 多汗癥

1.2.1 PD 與多汗癥相關(guān)性 老年P(guān)D 患者出現(xiàn)多汗癥狀高于同年齡和性別的健康受試者[5]。多汗癥與自主神經(jīng)功能障礙相關(guān)，并且出現(xiàn)多汗癥的PD 患者的臨床癥狀較無多汗癥的PD 患者更加嚴重[6]。目前認為PD 患者的多汗是一種對于四肢出汗減少的體溫補償調(diào)節(jié)機制[7]，但是PD 患者的出汗功能障礙的病理生理學仍然不清楚，而關(guān)于體溫補償調(diào)節(jié)機制的假說還需要更多的實驗研究對其進行驗證。

1.2.2 合并PD的多汗癥治療 對于病變部位手掌和足底的多汗癥，如果使用局部止汗劑效果不理想，則可進一步使用電離子滲透療法。對于腋窩型多汗癥，肉毒桿菌毒素注射療法可作為進一步的治療手段。在上述非手術(shù)治療失敗的前提下，可考慮口服抗膽堿能藥物治療[8]。但因抗膽堿能藥物可能加重老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，故應充分權(quán)衡利弊后使用。上述治療的有效性和安全性的驗證仍是空白，急待更加系統(tǒng)性的實驗對其進行研究。另外，用于改善運動障礙的治療方法也可減輕出汗癥狀，如阿撲嗎啡皮下注射[9]、經(jīng)皮內(nèi)鏡胃空腸吻合術(shù)運用左旋多巴-卡比多帕腸凝膠（levodopa-carbidopa intestinal gel,LCIG） 治療和深腦刺激（deep brain stimulation,DBS）治療[10]。

1.3 黑色素瘤

1.3.1 PD 與黑色素瘤的相關(guān)性 PD 和皮膚黑色素瘤具有雙向關(guān)聯(lián)[11-12]。黑色素瘤和PD的主要3 個關(guān)聯(lián)假設(shè)：（1）色素沉著作為PD 和黑色素瘤之間關(guān)聯(lián)的橋梁，首先考慮調(diào)節(jié)色素沉著的主要基因黑皮質(zhì)素1 受體（melanocortin 1 receptor,MC1R）發(fā)生變異的可能性[13]。（2） -突觸核蛋白可能通過調(diào)節(jié)某些酶（例如酪氨酸酶，酪氨酸羥化酶和過氧化物酶）的活性來影響黑色素和神經(jīng)黑色素（neuromelanin,NM）的生物合成[14]，也可能與-突觸核蛋白聚集導致NM的結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[15]。（3）腫瘤抑制基因PARK2 表達合成蛋白質(zhì)Parkin[16]，PARK2 基因的突變被廣泛認為是PD 發(fā)生的主要機制之一。在年輕的PD 患者中通常可發(fā)現(xiàn)Parkin 失活（PARK2 基因的功能缺失突變），這可能增強了黑色素瘤的易感性并促進其發(fā)展。最新1 項比較性回顧性熒光分析發(fā)現(xiàn)，非色素途徑是PD 和黑色素瘤之間的主要橋梁，但不排除MC1R 基因突變是這2 種疾病之間的另一橋梁[17]。

1.3.2 合并PD的黑色素瘤預防及治療 在臨床上，膚色較淺的PD 患者（尤其是老年男性）需警惕自身任何新發(fā)的或正在變化的色素沉著性皮膚病，以及應慎重使用左旋多巴治療，此外還需強調(diào)防曬的必要性[18]。

1.4 大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid,BP）

1.4.1 PD 與BP 的相關(guān)性 多項研究[19-20]發(fā)現(xiàn)PD 與BP 具有相關(guān)性。在大多數(shù)病例中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病先于BP 發(fā)生，且伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的BP 患者的死亡率更高。BP 抗體主要針對2 種表皮粘附分子，即BP180 和BP230。已經(jīng)在大腦中發(fā)現(xiàn)上述2 種抗原的同系物，但是目前BP180 和BP230的IgG 自身抗體在PD 患者的BP 發(fā)展中的免疫機制仍不清楚。PD 患者發(fā)生BP 的高危因素，或者BP 患者發(fā)生PD的發(fā)病機制是否存在差異仍是有意義的研究方向。

1.4.2 合并PD的BP 治療 PD 患者發(fā)生BP 后的治療需綜合考慮患者的全身情況，特別是老年P(guān)D 患者。局部外用皮質(zhì)類固醇激素是局限性或輕度患者的一線治療方案。對于病情較嚴重和復發(fā)率高的患者，在應用皮質(zhì)類固醇激素的基礎(chǔ)上可能需要免疫調(diào)節(jié)（如四環(huán)素、靜脈注射免疫球蛋白、煙酰胺或氨苯砜） 或免疫抑制治療。另外，最近使用利妥昔單抗和奧馬單抗等新型生物制劑可能是治療BP的更安全方法[21-22]。

1.5 酒渣鼻

1.5.1 PD 與酒渣鼻的相關(guān)性 在丹麥1 項＞5 000 000 人的全國性隊列研究報告中顯示PD患者中酒渣鼻的發(fā)病率是正常人群的2 倍[23]?；|(zhì)金屬蛋白酶活性升高、神經(jīng)纖維的功能障礙導致免疫反應的激活使皮膚的脆弱區(qū)域發(fā)生機會性皮膚疾病和感染源（如幽門螺旋桿菌、毛囊蠕形螨、肺炎衣原體、表皮葡萄球菌及小腸細菌）的過渡增長都可能是PD 患者酒渣鼻的發(fā)病原因[24-25]。

1.5.2 合并PD的酒渣鼻治療 酒渣鼻的一線治療包括局部或全身抗炎治療、壬二酸和類維A 酸的使用。目前該治療方案通用于患有BP 的老年P(guān)D 患者。據(jù)報道[23]，四環(huán)素治療與PD 風險降低顯著相關(guān)。

1.6 PD相關(guān)皮膚疾病的治療

1.6.1 金剛烷胺 網(wǎng)狀青斑是金剛烷胺治療中罕見的并發(fā)癥，僅在病例報告中出現(xiàn)，它可能是由毛細血管舒縮功能障礙和外周血再分配中斷引起的皮膚紅紫色漁網(wǎng)狀改變[26]，停藥后可改善。

1.6.2 多巴胺能療法和多巴胺受體激動劑 近期報道[27]發(fā)現(xiàn)1 名特發(fā)性老年P(guān)D 婦女使用卡比多巴后出現(xiàn)全身瘙癢性皮疹。目前較少使用的麥角靈多巴胺激動劑與紅斑性肢痛癥有關(guān)，其特征是出現(xiàn)紅斑、腫脹、疼痛和灼熱感，而非麥角靈激動劑可能引起外周水腫，并且只有在撤藥后才能緩解[28]。

1.6.3 羅替戈汀 羅替戈汀治療PD的最常見的不良反應是局部皮膚反應，通常表現(xiàn)為黏貼部位的紅斑、浮腫和瘙癢[29]。老年患者皮膚耐受性較差，故發(fā)生局部皮膚反應概率更高。通過每天變換貼劑的黏貼部位，去除貼劑后用清水清洗殘留藥物和粘合劑，避免陽光等刺激，可降低局部皮膚反應發(fā)生率[30]。

1.6.4 阿撲嗎啡 據(jù)報道，在接受皮下阿撲嗎啡給藥的患者中，有多達92%的患者出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)，嚴重時，結(jié)節(jié)可能導致皮膚膿腫和壞死性潰瘍[30]。最近一項研究報道，一種無阿撲嗎啡的新型濃縮制劑ND0701 可大大減少皮膚的局部不良反應[31]，但仍需進一步研究證實其安全性和有效性。

1.6.5 LCIG 治療 LCIG 治療的相關(guān)皮膚病癥包括胃造口術(shù)部位疼痛、肉芽增生、皮膚發(fā)紅和/或侵蝕、胃造口術(shù)區(qū)域皮膚感染和PEG-J 管固定于皮膚[32]。為降低發(fā)生皮膚不良反應，推薦在PEG 管插入前使用抗生素預防炎癥，插入后PEG 管應處于中等張力下24～72 h，之后允許PEG 管自由移動0.5～1.0 cm[30]。

1.6.6 DBS 治療 研究[33]表明，高達24.7%的患者在接受DBS 治療后發(fā)生皮膚腐蝕和植入異物引起的感染。老年患者因皮膚損傷愈合速度較慢，因此皮膚感染機會更大。有報道[34]可通過改變傳統(tǒng)手術(shù)切口降低手術(shù)后發(fā)生皮膚并發(fā)癥的風險。

2 PD的皮膚早期診斷探索

3 展望

綜上所述，PD 患者可合并多種皮膚病變。脂溢性皮炎可能是PD的自主神經(jīng)前運動特征并且可能有助于PD的早期識別，但兩者是如何相互作用以及是否有共同的發(fā)病機制還需要進一步研究。多汗癥可在PD 運動癥狀出現(xiàn)前發(fā)生，與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，但具體的病理生理過程仍然不清楚。PD 患者發(fā)生惡性黑色素瘤的風險增加，目前的3 種關(guān)聯(lián)假設(shè)還需要大量的實驗研究對其進行探索和驗證。大皰性類天皰瘡在老年P(guān)D 患者中多發(fā)，目前認為BP180和BP230 蛋白的神經(jīng)元亞型與皮膚表皮黏附分子的交叉免疫反應是兩者發(fā)病的共同機制，但尚不清楚該免疫反應是如何在BP 的發(fā)展中起作用以及是否有其他共同的發(fā)病機制。酒渣鼻在老年男性PD 患者中發(fā)病率較高，但致病原因尚未確定。此外，在PD的治療過程中可發(fā)生多種局部皮膚反應，應及時察覺并調(diào)整治療方案。最后，皮膚作為PD 早期檢測的組織是當今的研究熱點，有重要的臨床意義。