王 娟，黃小英，黃炳臣，吳雪銘，蘇群英，林 潔，黃永秩，梁家東，龍喜帶

惡性腫瘤是人類死亡常見的原因之一，目前尚未找到有效的方法來解決這一世界難題。文獻報道人類基因90%以上存在著選擇性剪接現象，且多種惡性腫瘤的發(fā)生涉及選擇性剪接的異常[1-2]。多嘧啶結合蛋白3(polypyrimidine tract-binding protein 3, PTBP3)是選擇性剪接調控蛋白hnRNP家族剪接因子PTBP1的同源蛋白，是一種RNA結合蛋白。目前，越來越多的研究發(fā)現PTBP3與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關，然而目前的研究成果還不能揭示其全部功能，且其在惡性腫瘤中的具體機制仍不清楚。該文針對PTBP3在惡性腫瘤中的研究進展作簡要綜述，旨在為腫瘤治療提供新的選擇。

1 PTBP3的結構特征及功能

PTBP3是選擇性剪接調控蛋白hnRNP家族中的成員，是一種RNA結合蛋白，定位于9號染色體，具有4個RNA結合區(qū)域，相對分子質量為5.6×104，最初被稱為分化調節(jié)因子ROD1[3-5]。目前，越來越多的研究發(fā)現PTBP3存在于肺、胰腺、前列腺、胃、乳腺等細胞中。Yamamoto等[6]在大鼠造血細胞中發(fā)現PTBP3過表達能阻滯佛波醇酯和丁酸鈉對K562白血病細胞的誘導分化作用，但不影響其增殖。Brazo等[7]發(fā)現PTBP3在無義介導的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)中同樣具有重要作用，其作用與上游編碼突變體UPF1、UPF2類似。有學者[8-9]認為PTBP3與PTBP1在細胞核中有調節(jié)mRNA選擇性剪接的作用，然而在細胞質中PTBP3對mRNA的穩(wěn)定及翻譯比PTBP1更為重要。Marnef等[10]發(fā)現PTBP3與線粒體中的tRNA(Thr)具有相互作用。Liang等[11]發(fā)現PTBP3通過調節(jié)PTBP1來影響B(tài)CL-x的表達。Fasanaro等[12]發(fā)現PTBP3表達增強時可誘導HEK293細胞的死亡。迄今為止，有關PTBP3的研究相對較少，其生物學作用未能受到學者的足夠重視。

2 PTBP3與惡性腫瘤的關系

2.1 PTBP3與乳腺癌乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著女性的生命健康[13]。Hou等[14]發(fā)現PTBP3在乳腺癌組織中高表達，且與淋巴結轉移、分化程度、TNM分期和患者的5年總體生存率顯著相關，進一步研究發(fā)現PTBP3通過介導ZEB1促進乳腺癌上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)，并促進乳腺癌侵襲和轉移。

2.2 PTBP3與膠質母細胞瘤Zhang等[15]發(fā)現與正常腦組織相比，PTBP3在膠質母細胞瘤(glioblastoma, GBM)中表達下調。當抑制miR-210表達的同時敲低PTBP3發(fā)現使用miR-210抑制劑干預后GBM細胞增殖減少、凋亡增加。因此，學者認為miR-210促進GBM細胞增殖、抑制凋亡的作用是通過降低靶基因PTBP3的表達實現的。該研究結果表明PTBP3為miR-210的一個靶標，參與GBM的進展，可為GBM的治療提供新的潛在治療靶標。

2.3 PTBP3與胃癌胃癌是常見的惡性腫瘤之一，占全球癌癥死亡的第2位[16]。Chen等[17]采用免疫組化法分析PTBP3在正常胃組織和胃癌組織中的表達水平，結果發(fā)現PTBP3在胃癌組織中高表達，PTBP3可促進人胃癌MKN45細胞增殖并抑制其分化。Liang等[18]發(fā)現PTBP3在胃癌組織和癌細胞株中的表達一致，即PTBP3 mRNA表達上調。他們進一步發(fā)現PTBP3能通過HDAC6、Akt、TYMS途徑調節(jié)多藥耐藥相關蛋白的表達，降低胃癌細胞對化療藥物5-FU的敏感性。陳彬等[19]發(fā)現PTBP3促進移植瘤生長的作用與其上調MKN45細胞中BCL-2、Stat3的表達有關。他們進一步研究發(fā)現以健脾為主的中藥復方WCA抑制人胃癌細胞生長的機制與下調PTBP3 mRNA的表達有關。楊立彥[20]對胃癌組織和癌細胞株中PTBP3的表達進行分析，發(fā)現PTBP3表達與腫瘤TNM分期、組織學分化程度相關。敲減PTBP3表達可使其同源蛋白PTB表達上調，從而影響B(tài)CL-2L1基因pre-mRNA的選擇性剪接，促進了該基因促凋亡剪接異構體BCL-xS的表達，進而誘導了細胞凋亡的發(fā)生；抑制PTBP3的表達可上調組蛋白去乙?；?(histonedeacetylase 6, HDAC6)的表達，從而抑制Akt蛋白的磷酸化；敲減PTBP3時TYMS的表達下降、胃癌細胞周期阻滯于S期。因此，PTBP3可以作為胃癌治療的新靶點，靶向抑制PTBP3可提高胃癌患者的生存率。

2.4 PTBP3與肺癌Ooi等[21]發(fā)現肺鱗狀細胞癌組織中PTBP3表達明顯高于癌旁組織及正常肺組織，提示該基因參與肺鱗狀細胞癌的發(fā)生。Tano等[22]發(fā)現沉默PTBP3能明顯抑制肺癌細胞的遷移能力。因此他們認為PTBP3是一種與細胞運動能力相關的基因，而MALAT-1正是通過調控與細胞運動相關基因的表達來促進肺癌轉移。因此，PTBP3可作為肺癌治療的一個新選擇。

2.5 PTBP3與肝癌Yang等[23]通過RNA免疫沉淀(RIP)、FISH和qRT-PCR多種方法證實了PTBP3促進肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)細胞增殖、浸潤和轉移，且NEAT1-1、NEAT1-2和miR-612的表達情況由PTBP3的表達來決定。研究表明PTBP3與NEAT1呈正相關、與miR-612呈負相關。此外，他們還發(fā)現PTBP3通過調節(jié)HCC中的剪接變體(NEAT1_1、NEAT1_2和miR-612)的平衡來促進HCC細胞惡性生長和轉移。由此可知靶向抑制PTBP3可提高HCC患者的生存率，其可作為HCC臨床治療的新靶點。

2.6 PTBP3與胰腺癌Ma等[24]發(fā)現PTBP3在胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)中表達上調。此外，實驗亦發(fā)現PTBP3通過ATG12上調促進PDAC的惡性增長和低氧誘導的化學耐藥性。因此，PTBP3為胰腺癌患者耐藥性的標志物。

2.7 PTBP3與結直腸癌Hou等[25]發(fā)現PTBP3在結直腸癌中表達升高，PTBP3高表達則與患者5年總體生存率和無病生存率差相關，且促進腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲。研究發(fā)現PTBP3通過直接結合5′UTR HIF-1α mRNA和激活HIF-1α的翻譯來增強HIF-1α蛋白表達。上述研究結果提示PTBP3可能為結直腸癌的一種新型致癌基因，可作為結直腸癌患者復發(fā)及預后的一種預測性生物標志物。

2.8 PTBP3與前列腺癌Kubiak等[26]的實驗發(fā)現PTBP3在前列腺癌細胞系中的表達明顯升高。他們發(fā)現了位于上游63 kb和下游48 kb的兩個元件能特異地與PTBP3啟動子相連；首次揭示了-63 kb和+48 kb位點與PTBP3啟動子之間的長距離染色質相互作用調節(jié)該基因在前列腺癌細胞中的表達。

3 小結與展望

綜上所述，雖然PTBP3在肺癌、肝癌、胰腺癌等惡性腫瘤中起到促癌作用，但在GBM中起到抑癌作用，可見PTBP3在不同腫瘤中表達水平不同，猜測這可能與選擇性剪接的組織及環(huán)境依賴性密切相關，相關機制有待進一步深入研究[27]。目前，隨著癌癥患病率的升高及預后的不理想，對PTBP3的研究應擴大到HDAC6、Akt、TYMS等信號通路，從而來調節(jié)多藥耐藥相關蛋白的表達，降低腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，延長患者的生存時間。因此，PTBP3將是一個具有潛在應用價值的腫瘤標志物，為未來靶點治療提供新思路。