張艷靜， 張奕文， 張小霞， 康翠瑤， 邵曉剛， 李集源， 陳漢文

南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院(佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院)麻醉科(廣東佛山 528300)

胸腔鏡手術(shù)被認(rèn)為是20世紀(jì)末期胸外科革命性的突破，已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于胸外科手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短等特點(diǎn)[1]。但對(duì)于老年糖尿病患者而言，由于年齡和機(jī)體自我調(diào)節(jié)能力的下降，手術(shù)過(guò)程中和術(shù)后的疼痛等都會(huì)使患者出現(xiàn)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，且可能會(huì)引發(fā)血糖水平發(fā)生顯著變化，進(jìn)而影響患者疾病的治療[2-4]。右美托咪定是α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，主要作用于腦內(nèi)藍(lán)斑核，可以抑制交感神經(jīng)的活性，具有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和抗焦慮等作用，還能改善圍術(shù)期患者的應(yīng)激反應(yīng)，減少麻醉藥物的用量，穩(wěn)定患者的血流動(dòng)力學(xué)，已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用[5-6]。而機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)主要通過(guò)觀察患者的血糖、胰島素、皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素等來(lái)判斷，過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)嚴(yán)重影響糖尿病患者的預(yù)后[2， 7]。故而老年糖尿病患者行胸腔鏡手術(shù)時(shí)，除了需要良好的麻醉效果外，還應(yīng)輔以降血糖的藥物，并時(shí)刻關(guān)注患者血糖的變化，以免過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)促使血糖升高，導(dǎo)致患者的預(yù)后恢復(fù)緩慢甚至惡化。烏司他丁是一種廣譜的酶抑制劑，不具有免疫原性，安全性較高，能有效抑制血管內(nèi)皮損傷，抑制炎癥因子的合成和分泌，還能有效降低患者應(yīng)激性的高血糖[6， 8-10]。但目前大多數(shù)研究主要針對(duì)麻醉效果或者糖尿病患者的血糖控制，而同時(shí)針對(duì)手術(shù)麻醉和控制血糖變化方面的研究較少。因此，本研究通過(guò)觀察烏司他丁聯(lián)合右美托咪定對(duì)老年糖尿病患者的麻醉效果以及對(duì)應(yīng)激反應(yīng)、血糖水平和炎癥反應(yīng)的影響，為糖尿病患者的臨床應(yīng)用提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2018年9月我院120例行胸腔鏡手術(shù)的老年糖尿病患者作為本次的研究對(duì)象。本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并已獲得所有入選患者的知情同意，其中男64例，女56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；(2)年齡在65～80歲范圍內(nèi)的患者；(3)肝腎等重要器官功能正常；(4)無(wú)心腦血管疾?。?5)患者具有清晰的意識(shí)，認(rèn)知功能正常；(6)無(wú)精神疾病等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)阿片類(lèi)藥物上癮者；(2)患有消化道潰瘍疾??；(3)未簽署知情同意書(shū)的患者。按照隨機(jī)數(shù)字法分為單用組和聯(lián)用組，每組有60例，兩組患者在年齡、性別比、體質(zhì)指數(shù)(BMI)以及ASA分級(jí)等一般資料上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 麻醉方法 所有患者在手術(shù)前均需要常規(guī)禁食8 h、禁飲4 h，在進(jìn)行手術(shù)前建立靜脈通道，嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者的生命體征，記錄術(shù)前患者的血?dú)庵笜?biāo)，包括心率(HR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血氧飽和度(SpO2)，對(duì)患者給予鼻導(dǎo)管供給氧氣，3～5 L/min。2%的利多卡因溶液5 mL噴灑于患者咽部。單用組患者在手術(shù)麻醉誘導(dǎo)前泵入0.5 μg/kg的右美托咪定氯化鈉混合溶液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248，規(guī)格：2 mL∶200 μg，配成4 μg/mL的濃度)負(fù)荷劑量，后以0.3 μg/(kg·h)的速度持續(xù)泵注，直到手術(shù)結(jié)束前30 min左右停止。聯(lián)用組患者則按照上述靜脈泵注給予含烏司他丁20萬(wàn)單位的氯化鈉混合溶液和4 μg/mL的右美托咪定氯化鈉混合溶液各50 mL(誘導(dǎo)期及維持期右美托咪定的劑量與單用組保持一致)。在手術(shù)過(guò)程中要根據(jù)患者的情況調(diào)整麻醉藥物的使用量，確?；颊叩难獕壕S持在基礎(chǔ)值±20%左右，HR維持在55次/min以上，腦電雙頻指數(shù)(BIS)值維持在35～45。氣管插管后連接呼吸機(jī)行機(jī)械通氣，設(shè)定潮氣量為10～12 mL/kg，呼吸比1∶2，通氣頻率為10～12次/min，維持術(shù)中患者SpO2>98%。調(diào)節(jié)通氣參數(shù)，使呼氣末CO2維持在35～45 mmHg范圍。當(dāng)觀察到患者鎮(zhèn)靜程度達(dá)到Ramsay四級(jí)狀態(tài)后，即可以開(kāi)始進(jìn)行手術(shù)。其中，Ramsay鎮(zhèn)靜分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：一級(jí)：患者呈現(xiàn)焦慮和(或)煩躁不安狀態(tài)；二級(jí)：患者平靜配合，聽(tīng)從指令；三級(jí)：患者進(jìn)入瞌睡狀態(tài)，僅對(duì)指令有反應(yīng)；四級(jí)：患者進(jìn)入睡眠狀態(tài)，對(duì)輕叩眉間或大聲呼喚能作出反應(yīng)；五級(jí)：患者入睡，對(duì)輕叩眉間或大聲呼喚的反應(yīng)遲鈍，對(duì)較強(qiáng)刺激才能作出反應(yīng)；六級(jí)：患者進(jìn)入深睡眠狀態(tài)，對(duì)外界刺激無(wú)反應(yīng)，呼喚不醒。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 手術(shù)全程持續(xù)監(jiān)測(cè)患者的SBP、DBP、HR與SpO2等指標(biāo)，采集兩組患者麻醉誘導(dǎo)前30 min(T1)，手術(shù)開(kāi)始2 h(T2)、氣管拔管即刻(T3)和術(shù)后12 h(T4)的橈動(dòng)脈血樣，采用血糖儀監(jiān)測(cè)患者的血糖水平。觀察兩組患者呼吸恢復(fù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間，監(jiān)測(cè)并記錄各個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者的血糖水平，以及各個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者的平均動(dòng)脈壓(MAP)、HR與SpO2等指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩組患者血清中炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6(武漢華美生物IL-6 ELISA試劑盒，CSB-E04638h)、IL-8(武漢華美生物IL-8 ELISA試劑盒，CSB-E04641h)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)(武漢華美生物TNF-α ELISA試劑盒，CSB-E04740h)的表達(dá)含量。VAS評(píng)分：0～10分，分?jǐn)?shù)越低，患者疼痛感越弱；RSS鎮(zhèn)靜評(píng)分：1～6分，分?jǐn)?shù)越高，患者躁動(dòng)情況越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 兩組老年患者麻醉效果以及HR、血壓的比較 手術(shù)前，兩組患者M(jìn)AP、HR、SpO2等指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過(guò)麻醉后，與T1相比，單用組患者在T2、T3 2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR都明顯升高(P<0.05)，而T4時(shí)，兩組患者的MAP和HR恢復(fù)正常；與單用組相比，T2和T3兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)聯(lián)用組患者的MAP、HR均明顯降低(P<0.05)。另外，手術(shù)過(guò)程中兩組患者的SpO2均沒(méi)有出現(xiàn)明顯變化。在對(duì)兩組患者麻醉效果的評(píng)分中，兩組患者的VAS和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2～3。

組別MAP(mmHg)HR(次/min)SpO2(%)單用組 T175.93±5.7288.64±7.8998.24±7.39 T286.14±4.79?95.71±6.84?97.56±8.12 T381.74±4.17?94.58±7.28?97.39±6.46 T476.12±3.6989.11±5.7998.06±6.57聯(lián)用組 T176.12±6.1188.79±6.2798.47±6.44 T278.28±3.45△89.23±5.85△97.92±7.51 T377.26±2.90△88.54±7.03△97.82±7.13 T475.87±4.3487.81±5.7297.97±7.82

注：*與T1比較P<0.05；△與單用組比較P<0.05

表3 兩組麻醉效果的比較 分

2.2 兩組老年患者手術(shù)時(shí)間和蘇醒時(shí)間的比較 兩組患者在手術(shù)后呼吸恢復(fù)時(shí)間和蘇醒時(shí)間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.3 兩組老年患者血糖水平的比較 與T1相比，兩組患者的血糖水平在手術(shù)過(guò)程中均發(fā)生明顯的升高(P<0.05)，而聯(lián)用組在T4時(shí)，患者的血糖水平發(fā)生了明顯下降(P<0.05)。與單用組相比，聯(lián)用組患者在T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)上血糖水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

組別 呼吸恢復(fù)時(shí)間蘇醒時(shí)間單用組13.91±1.0610.67±0.72聯(lián)用組13.79±0.9810.27±0.68

組別 T1T2T3T4單用組8.46±1.149.27±1.06?9.52±1.21?8.85±0.97?聯(lián)用組8.42±1.028.63±0.68?△8.69±0.87?△7.84±1.12?△

注：*與T1比較P<0.05；△與單用組比較P<0.05

2.4 兩組老年患者血清中炎癥因子的含量比較 與T1相比，兩組患者在手術(shù)過(guò)程中和術(shù)后血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量均顯著升高(P<0.05)。與單用組相比，聯(lián)用組患者在T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)上血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

組別 指標(biāo)T1T2T3T4單用組IL-642.79±6.3759.64±7.03?68.86±9.01?61.37±8.64?IL-849.62±8.0162.27±8.63?73.25±6.92?67.84±7.38?TNF-α78.59±7.92124.51±10.52?156.39±11.27?158.36±9.67?聯(lián)用組IL-641.89±7.2352.39±6.28?△60.57±8.31?△49.48±5.42?△IL-850.14±5.6855.04±7.25?△62.14±6.91?△52.54±4.96△TNF-α79.13±6.8294.61±8.94?△110.06±11.24?△92.14±9.62?△

注：*與T1比較P<0.05；△與單用組比較P<0.05

3 討論

糖尿病是一種最為常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，具有遺傳易感性，而隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年升高的趨勢(shì)，且多發(fā)于35歲之后，其主要的癥狀是多尿、多飲、多食和體重下降[5， 11-12]。由于患者長(zhǎng)期處于高血糖的狀態(tài)下，會(huì)導(dǎo)致微血管和周?chē)窠?jīng)發(fā)生病變，而其中自主神經(jīng)病變會(huì)導(dǎo)致心臟神經(jīng)支配失衡，延長(zhǎng)心肌易損期，從而容易引發(fā)心血管不良事件[13-14]。當(dāng)糖尿病患者需要進(jìn)行手術(shù)時(shí)，往往會(huì)在氣管插管期間刺激交感神經(jīng)，進(jìn)行引發(fā)應(yīng)激心血管反應(yīng)，尤其是老年糖尿病患者，由于年齡偏大，機(jī)體自我調(diào)節(jié)能力較差，且患者心臟自主神經(jīng)發(fā)生病變，更容易引起心血管的不良反應(yīng)，影響糖尿病患者的治療效果[5]。隨著社會(huì)科技水平的發(fā)展，被視為20世紀(jì)末期胸外科革命性突破的胸腔鏡手術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，主要是通過(guò)電視影像監(jiān)視功能來(lái)輔助完成胸內(nèi)復(fù)雜的手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短等特點(diǎn)，改變了傳統(tǒng)手術(shù)直接從肉眼觀察的方式，進(jìn)而以內(nèi)鏡觀察來(lái)取代在手術(shù)入路、分離步驟、結(jié)扎與縫合方式以及手術(shù)過(guò)程中的觀察方式[1]。但對(duì)于老年患者而言，只要進(jìn)行手術(shù)就很可能會(huì)使患者出現(xiàn)不同程度的損傷，而術(shù)后的疼痛在老年患者中也會(huì)更加明顯，進(jìn)而引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)、代謝紊亂[2]。而且，特別是對(duì)于老年糖尿病患者而言，由于長(zhǎng)期處于高血糖的狀態(tài)下，患者心臟自主神經(jīng)已經(jīng)發(fā)生病變，麻醉誘導(dǎo)產(chǎn)生的不良反應(yīng)很可能會(huì)使患者出現(xiàn)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，并且引發(fā)血糖等應(yīng)激激素發(fā)生顯著變化，嚴(yán)重影響到糖尿病患者的預(yù)后[3]。

右美托咪定是近年來(lái)應(yīng)用非常廣泛的一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其α-受體的親和力是其他安定藥物的 8～10倍，而且在人體內(nèi)活性較高，可以在泵入的短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)半衰期，約在2 h后被機(jī)體清除[15]。右美托咪定主要是作用于腦內(nèi)藍(lán)斑核，能夠減少交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的輸出，抑制交感神經(jīng)的活性，具有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮等作用[16]，還可以抑制去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇的分泌，降低患者血漿中兒茶酚胺的濃度，維持患者心臟自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用[5-6， 17]。由于在給予患者器官氣管插管、拔管、術(shù)中各項(xiàng)操作時(shí)，都可能會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)，例如血糖、血壓、HR升高等，右美托咪定能夠有效改善圍術(shù)期患者的應(yīng)激反應(yīng)，并且減少麻醉藥物的用量，穩(wěn)定患者的血流動(dòng)力學(xué)[18]。通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前，兩組入選患者的MAP、HR、SpO2等指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過(guò)麻醉后，與術(shù)前相比，患者在手術(shù)開(kāi)始2 h、拔管時(shí)刻的MAP、HR都明顯升高(P<0.05)，而手術(shù)12 h時(shí)，兩組患者的MAP和HR又會(huì)慢慢恢復(fù)正常，說(shuō)明手術(shù)過(guò)程中，老年糖尿病患者出現(xiàn)了不同程度的血流動(dòng)力學(xué)的變化，但手術(shù)結(jié)束一段時(shí)間后都可以恢復(fù)正常。而手術(shù)過(guò)程中患者的SpO2沒(méi)有出現(xiàn)明顯變化，且在對(duì)患者麻醉效果的評(píng)分中，患者的VAS和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明右美托咪定對(duì)老年糖尿病患者行胸腔鏡手術(shù)具有良好的臨床麻醉效果。

為了能夠更好地控制老年患者在手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)血糖、炎癥反應(yīng)的顯著變化，本研究采用烏司他丁聯(lián)合右美托咪定的用藥方式來(lái)對(duì)患者的臨床指標(biāo)進(jìn)行觀察比較。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，屬于內(nèi)源性抗炎物質(zhì)，不具有免疫原性，用藥安全性高，該藥能夠抑制各類(lèi)蛋白質(zhì)、糖類(lèi)和脂類(lèi)的水解酶等多種酶的活性，還可以抑制血管內(nèi)皮損傷，以及抑制炎癥因子的合成和分泌，清除氧自由基。孫煦勇等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在老年腎移植患者圍術(shù)期，烏司他丁能減少促炎細(xì)胞因子的釋放，有利于維持局部細(xì)胞因子平衡。賀明芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁還可以在圍術(shù)期對(duì)患者的肺、腎等器官具有良好的保護(hù)作用；且還有研究[20]發(fā)現(xiàn)烏司他丁能夠有效降低患者應(yīng)激性的高血糖，還不會(huì)出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)。在本研究中，與單用組相比，在T2和T3時(shí)聯(lián)用組患者的MAP、HR均明顯降低(P<0.05)，而兩組患者SpO2均沒(méi)有出現(xiàn)明顯變化，VAS和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明烏司他丁聯(lián)合右美托咪定用于麻醉能夠有效維持患者的血流動(dòng)力學(xué)，減少患者在手術(shù)過(guò)程中的應(yīng)激反應(yīng)，也不會(huì)影響到患者在手術(shù)過(guò)程中的麻醉效果。另外，與單用組相比，聯(lián)用組患者在T2、T3、T4時(shí)血糖水平均顯著降低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明烏司他丁聯(lián)合右美托咪定能夠有效降低糖尿病患者在手術(shù)后的血糖水平。

在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，IL-6和IL-8是主要的炎癥因子，能夠顯著激活急性期炎癥反應(yīng)，促進(jìn)多種免疫細(xì)胞發(fā)生分化和激活，是用于反映組織和機(jī)體損傷的早期敏感指標(biāo)，黃巧文等[21]通過(guò)對(duì)全麻下老年患者行腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)的應(yīng)激水平變化和術(shù)后細(xì)胞因子的變化的觀察發(fā)現(xiàn)，手術(shù)過(guò)程中鹽水組患者血清中IL-6的表達(dá)水平明顯升高，而右美托咪定能夠有效顯著抑制IL-6的表達(dá)水平，維持術(shù)后細(xì)胞因子的平衡。而安曉麗等[22]在缺血/再灌注早期應(yīng)用七氟醚對(duì)體外循環(huán)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，降低患者血清中IL-8的表達(dá)水平，可以減輕肺部?jī)?nèi)皮細(xì)胞的損傷，保護(hù)肺組織。還有研究[23]發(fā)現(xiàn)，在慢性阻塞性肺疾病患者中行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，抑制炎性因子IL-6和IL-8的釋放，能夠有效減少術(shù)后慢性阻塞性肺病患者肺部的并發(fā)癥。而TNF-α是炎癥反應(yīng)的重要啟動(dòng)因子，鞏晶等[24]通過(guò)烏司他丁對(duì)腎移植手術(shù)患者腎臟缺血再灌注損傷后的觀察檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能夠顯著抑制炎癥因子TNF-α的表達(dá)，減輕腎移植的缺血再灌注損傷以及排斥反應(yīng)引起的組織損傷，加快移植腎腎功能的恢復(fù)。在本研究中，與T1相比，兩組患者在手術(shù)過(guò)程中和術(shù)后血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量均顯著升高(P<0.05)，說(shuō)明老年糖尿病患者在手術(shù)過(guò)程中容易誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，導(dǎo)致IL-6、IL-8和TNF-α的含量明顯上升。與單用組相比，聯(lián)用組患者在T2、T3、T4上血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量均明顯下降，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明烏司他丁聯(lián)合右美托咪定應(yīng)用于老年糖尿病患者中，能夠有效降低糖尿病患者血清中IL-6、IL-8和TNF-α的含量，抑制患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合右美托咪定應(yīng)用于老年糖尿病患者行胸腔鏡手術(shù)中，不僅能有效維持患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，具有良好的臨床麻醉效果，還能降低老年糖尿病患者的血糖水平和炎癥因子的表達(dá)水平，降低患者的應(yīng)激反應(yīng)和血糖變化誘發(fā)的不良反應(yīng)，改善患者的預(yù)后。但本研究中所納入的病例較少，對(duì)于手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)的差異性的統(tǒng)計(jì)需要更大的樣本量，才能更好地更準(zhǔn)確地闡述研究成果，后續(xù)將進(jìn)一步收集和開(kāi)展病例的納入工作，以期提供更為準(zhǔn)確可靠的臨床依據(jù)，為老年糖尿病患者的臨床聯(lián)用藥物的合理性提供參考。