王金奇，張 琦，徐金華*

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海市皮膚病研究所，上海 200040）

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的后天性色素缺失性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為多與對(duì)黑素細(xì)胞異常的免疫應(yīng)答相關(guān)。T淋巴細(xì)胞是主要的細(xì)胞免疫組分，其具有較多的分群，各分群的生理作用不盡相同?，F(xiàn)將白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中的T淋巴細(xì)胞的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 白癜風(fēng)與T淋巴細(xì)胞

1.1 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞

CD8+T淋巴細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞的一個(gè)重要亞群，主要發(fā)揮細(xì)胞毒性殺傷作用，又被稱(chēng)為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）。白癜風(fēng)患者皮損中?？梢?jiàn)黑素細(xì)胞的缺失與大量CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)[2]。黑素細(xì)胞的缺失與黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞有關(guān)，后者可以介導(dǎo)對(duì)黑素細(xì)胞的殺傷作用。有研究顯示，白癜風(fēng)患者皮損中IFN-γ的分泌量顯著增加，且IFN-γ的分泌與CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量成正比，而IFN-γ在體外實(shí)驗(yàn)中可以通過(guò)濃度依賴的方式誘導(dǎo)黑素細(xì)胞的凋亡從而造成白癜風(fēng)，拮抗IFN-γ則可以阻斷CD8+T淋巴細(xì)胞向表皮的遷移過(guò)程并使得白癜風(fēng)的發(fā)病過(guò)程受抑制[3]。除了直接攻擊靶細(xì)胞外，同前所述，CD8+T淋巴細(xì)胞還能夠分泌大量IFN-γ、TNF-a、IL-2、IL-12、IL-23、IL-27等細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)的發(fā)生。在白癜風(fēng)患者血清中可見(jiàn)CXCL9和CXCL10水平的升高，且升高的水平與白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)正相關(guān)，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IFN-γ和TNF-a可以通過(guò)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌趨化因子CCL5、CXCL8、CXCL10，誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞向皮損處的遷移。除IFN-γ之外，李春英[4]等研究顯示，角質(zhì)形成細(xì)胞在氧化應(yīng)激的條件下可出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并激活PERK-eIF2α-NF-κB 和IRE1-XBP1 信號(hào)通路。該通路的激活可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌趨化因子CXCL16，其可與CD8+T細(xì)胞表面的CXCR6受體結(jié)合并誘導(dǎo)遷移。因此可以推測(cè)在黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞在向皮膚遷移的過(guò)程中，CD8+T細(xì)胞與趨化因子之間可能存在一種相互作用的正反饋機(jī)制[5]。

1.2 輔助性T淋巴細(xì)胞

輔助性T淋巴細(xì)胞可表達(dá)CD4分子，根據(jù)其功能的不同可分為不同亞群，包括Th1、Th2、Th7和Tfh等。在白癜風(fēng)患者外周血中常出現(xiàn)Th2和Th17淋巴細(xì)胞亞群的不平衡。Th2和Th17可以產(chǎn)生白介素21（IL-21），研究顯示，白癜風(fēng)患者外周血Th17淋巴細(xì)胞比例和IL-21分子的水平顯著升高，且IL-21的水平與白癜風(fēng)的活動(dòng)性顯著相關(guān)[6]。

1.3 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是誘導(dǎo)免疫耐受的重要細(xì)胞。在人體內(nèi)存在Treg與Th17淋巴細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡。研究顯示，對(duì)比健康人，白癜風(fēng)患者血清中Treg水平顯著下降，這可能與Treg細(xì)胞抑制黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞的作用的下調(diào)有關(guān)[7]。對(duì)白癜風(fēng)小鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，上調(diào)小鼠的趨化因子CCL22或使用辛伐他汀等方法激活小鼠的Treg細(xì)胞可以提高皮膚內(nèi)部Treg的豐度，改善白癜風(fēng)的皮損[8]。由此可見(jiàn)，Treg介導(dǎo)的免疫耐受的缺失在白癜風(fēng)的發(fā)病中占據(jù)重要因素。

1.4 組織駐留記憶T淋巴細(xì)胞

白癜風(fēng)患者在治療復(fù)色后常常出現(xiàn)反復(fù)的脫色，說(shuō)明此處的組織存在持續(xù)的免疫異常。相比無(wú)白癜風(fēng)的黑素瘤患者，同時(shí)患有白癜風(fēng)的黑素瘤患者其預(yù)后往往較佳，這可能與皮膚中的組織駐留性T細(xì)胞產(chǎn)生的免疫作用有關(guān)[9]。組織駐留性T淋巴細(xì)胞常在局部的炎癥消失后駐留于非淋巴結(jié)組織中，并表達(dá)CD69，CD103和CD49a等分子。白癜風(fēng)皮損處的組織駐留記憶T細(xì)胞將分泌CXCL9、10等趨化因子，募集細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)黑素細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)的殺傷，造成疾病的遷延不愈，組織駐留T細(xì)胞在皮膚中需IL-15信號(hào)的維持，阻斷IL-15有希望成為下一個(gè)治療白癜風(fēng)的研究方向，通過(guò)阻斷IL-15和CD122信號(hào)的方式清除組織駐留記憶T淋巴細(xì)胞的白癜風(fēng)小鼠可出現(xiàn)復(fù)色，提示其在白癜風(fēng)穩(wěn)定期起主要作用[10]。

2 結(jié) 語(yǔ)

白癜風(fēng)病因及發(fā)病中的免疫學(xué)機(jī)制目前尚無(wú)定論。黑素細(xì)胞作為靶細(xì)胞，在黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞的殺傷作用下大量被破壞是白癜風(fēng)的主要發(fā)病主要發(fā)病機(jī)制。在這些過(guò)程中，多種細(xì)胞、抗體和細(xì)胞因子的相互作用相輔相成又相互制約，共同造成白癜風(fēng)患者皮損處的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與微環(huán)境異常，從而導(dǎo)致皮損遷延不愈甚至擴(kuò)大。厘清白癜風(fēng)發(fā)病中的免疫學(xué)機(jī)制，對(duì)于白癜風(fēng)的預(yù)防治療大有裨益。