劉加夫，張 聲

WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類(新版)與WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤分類(舊版)在章節(jié)分類及內(nèi)容上有較大的改變。最大的變化是舊版分類按照部位分章節(jié)列出所發(fā)生的常見腫瘤類型，而新版以腫瘤組織學(xué)來源進(jìn)行分類，主要包括上皮、淋巴造血系統(tǒng)、間葉、少見類型以及消化系統(tǒng)遺傳性腫瘤綜合征等。與舊版相比，新版消化系統(tǒng)間葉性腫瘤分化尚不確定部分的變化較為明顯，對(duì)每種疾病的理解和分類更加細(xì)致和完善，內(nèi)容也更加豐富。分化尚不確定的腫瘤主要介紹了血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)(包括血管平滑肌脂肪瘤)、肝間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤(mesenchymal hamartoma of the liver, MHL)、肝鈣化性巢狀上皮間質(zhì)腫瘤(calcifying nested stromal-epithelial tumour of the liver, CNSETL)、滑膜肉瘤(synovial sarcoma, SS)、胃腸透明細(xì)胞肉瘤/惡性胃腸神經(jīng)外胚層腫瘤(gastrointestinal clear cell sarcoma/malignant gastrointestinal neuroectodermal tumour, GCCS/GNET)、肝胚胎性肉瘤(embryonal sarcoma of the liver, ESL)六種組織學(xué)類型。從定義、ICD-0編碼、ICD-11編碼、相關(guān)術(shù)語、亞型、發(fā)病部位、臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)、病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制、大體表現(xiàn)、組織病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子病理學(xué)診斷、基本和理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)、TNM分期、預(yù)后和預(yù)測(cè)等幾個(gè)方面進(jìn)行詳盡闡述。

1 PEComa(包括血管平滑肌脂肪瘤)

舊版中PEComa歸在肝間葉腫瘤部分血管平滑肌脂肪瘤和脂肪瘤樣病變中陳述，而在新版中詳盡介紹了其在整個(gè)消化系統(tǒng)發(fā)生的相關(guān)情況，并列出少見類型：硬化型、炎癥型等。胃腸道PEComa各年齡段均可發(fā)病，女性居多，男女比為1 ∶1.5。發(fā)病部位常見于結(jié)腸、肝臟、小腸和胰腺，可侵及腸系膜和腹膜，并可形成部分或完全由息肉樣黏膜成分組成的腫塊。伴有腹痛或出血癥狀。胃腸道惡性PEComa常轉(zhuǎn)移至肝臟、腹膜、淋巴結(jié)和肺。其中，血管平滑肌脂肪瘤絕大多數(shù)見于腎臟、肝臟和胰腺，通常為偶然發(fā)現(xiàn)。多數(shù)單發(fā)，部分為肝、腎同時(shí)發(fā)病，多與結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)。胃腸道PEComa特定分子遺傳學(xué)信息較少，已報(bào)道TSC2雙等位基因失活突變，導(dǎo)致mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑活化；TSC1很少突變[1-3]。少數(shù)病例有TFE3基因重排[1]?；竞屠硐氲脑\斷標(biāo)準(zhǔn)：上皮樣細(xì)胞和(或)梭形細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性細(xì)顆粒狀或透明；巢狀、小梁狀或片狀結(jié)構(gòu)；可共同表達(dá)黑色素細(xì)胞和平滑肌標(biāo)記。

鑒別診斷：(1)透明細(xì)胞肝癌：腫瘤細(xì)胞呈粗梁狀或彌漫片狀排列，胞質(zhì)透明或淡嗜酸性。腫瘤細(xì)胞Hep par1、AFP陽性，SMA、HMB-45、Melan-A陰性。(2)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌：腫瘤細(xì)胞呈巢狀、腺泡狀排列，間質(zhì)薄壁血管豐富，EMA、CK、CD10、vimentin陽性，SMA、HMB-45、Melan-A陰性。

雖說絕大部分肝血管平滑肌脂肪瘤為良性，但轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。細(xì)胞豐富、核異型性明顯、核分裂象易見(>1核分裂象/mm2)是胃腸道PEComa轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。偶有原發(fā)性肝臟惡性PEComa的報(bào)道。形態(tài)學(xué)的異常(如腫瘤體積巨大、浸潤(rùn)性邊緣及腫瘤細(xì)胞的多形性等)不是肝惡性血管平滑肌脂肪瘤的可靠指標(biāo)[3]。目前惡性PEComa診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，有學(xué)者認(rèn)為核的非典型性、彌漫的多形性和核分裂活性是預(yù)測(cè)惡性的因素，核異型性、多形性及核分裂象≥2個(gè)/10 HPF也是重要的因素。另有報(bào)道顯示，女性生殖道PEComa的高危因素包括：腫瘤直徑>5 cm、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、高核級(jí)及細(xì)胞密度、核分裂象>1個(gè)/50 HPF、腫瘤性壞死及脈管侵犯。當(dāng)出現(xiàn)以上高危因素≥2個(gè)時(shí)提示為惡性。一些處于良性與惡性腫瘤之間的臨界性病例應(yīng)歸類于惡性潛能未定的血管平滑肌脂肪瘤，特征包括：腫瘤性壞死、明顯核異型以及較高的增殖指數(shù)，此類病例需要密切隨診。

2 MHL

舊版WHO分類中MHL定義為先天性良性瘤樣病變，新版明確定義為先天性良性腫瘤。MHL起源于原始間充質(zhì)細(xì)胞，認(rèn)為是胚胎發(fā)育后期膽管板發(fā)育異常，與間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化紊亂有關(guān)。85%的病例中，切面呈寡囊或多囊結(jié)構(gòu)，囊腔不與膽管相通。幼兒腫瘤切面以實(shí)性為主，年齡較大者腫瘤切面以囊性為主，提示囊腔產(chǎn)生于腫瘤的生長(zhǎng)過程。組織病理學(xué)顯示病變由不同比例的疏松結(jié)締組織和膽管組成。間質(zhì)水腫，呈黏液樣或富于膠原，圍繞膽管周圍。膽管曲折或擴(kuò)張、畸形。有時(shí)可見無腺泡結(jié)構(gòu)的肝細(xì)胞島。>85%的病例有髓外造血。細(xì)胞遺傳學(xué)和DNA倍體分析結(jié)果提示MHL為腫瘤性病變。惡變?yōu)榕咛バ腿饬龅膱?bào)道也支持上述觀點(diǎn)。MHL中發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜性遺傳變異包括染色體重排[4]，涉及染色體19q13.4(散發(fā)病例)或雄激素/雙親嵌合體(與胎盤間充質(zhì)發(fā)育不良相關(guān))。斷點(diǎn)19q13.4位于染色體19q miRNA簇(C19MC)附近。胚胎型肉瘤核型分析結(jié)果與MHL相似，也顯示19q13.4染色體重排。

鑒別診斷：(1)肝未分化胚胎性肉瘤，組織學(xué)形態(tài)由梭形、卵圓形或星形細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞可片狀排列，也可稀疏分散在黏液基質(zhì)中，細(xì)胞異型明顯、核分裂象易見，可見深染奇異的瘤巨細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見嗜酸性小體。其沒有特異性的免疫組化標(biāo)志物，但胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性小體PAS染色陽性。(2)肝母細(xì)胞瘤，兩者的組織學(xué)形態(tài)有重疊，且肝母細(xì)胞瘤胎兒型上皮除體積稍小外與正常肝細(xì)胞相似，但MHL組織內(nèi)的肝細(xì)胞索與正常肝臟一樣彌漫表達(dá)BSEP，而肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞BSEP失表達(dá)，有助于兩者鑒別。MHL切除后，患者預(yù)后良好，個(gè)別出現(xiàn)嚴(yán)重心肺綜合征，偶見惡變?yōu)榕咛バ腿饬觥?/p>

3 CNSETL

CNSETL是一種罕見的低度惡性腫瘤，具有不確定的譜系特征，獨(dú)特的巢狀結(jié)構(gòu)，肌纖維母細(xì)胞性間質(zhì)和砂粒樣鈣化。病因?qū)W顯示大多數(shù)CNSETL為散發(fā)性，少數(shù)與貝克威斯-維德曼(Beckwith-Wiedemann)綜合征有關(guān)[5]。一些病例中發(fā)現(xiàn)CTNNB1基因缺失?；竞屠硐氲脑\斷標(biāo)準(zhǔn)：上皮巢狀結(jié)構(gòu)被肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)包圍；無明顯異型性的上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞成分；廣譜角蛋白、WT1和β-catenin陽性。

鑒別診斷：(1)促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤：瘤細(xì)胞較為原始，梭形細(xì)胞形態(tài)溫和、染色質(zhì)細(xì)膩、免疫組化標(biāo)記desmin呈特征性的核旁逗點(diǎn)樣陽性?；驒z測(cè)EWS-WT1基因融合產(chǎn)物為陰性。(2)混合型上皮和間葉肝母細(xì)胞瘤：混合型上皮與間葉肝母細(xì)胞瘤可混合有骨和軟骨成分，?？梢娞汉团咛バ愿渭?xì)胞分化，缺乏CNESTL中的促纖維性間質(zhì)，免疫組化表達(dá)Hep par1和AFP。多數(shù)CNSETL患者通過手術(shù)切除可以治愈，少數(shù)患者局部復(fù)發(fā)，需要進(jìn)行肝移植。

4 SS

胃腸道原發(fā)性SS是一種惡性腫瘤，與發(fā)生在軟組織中的SS具有相似的組織學(xué)形態(tài)、分子病理學(xué)特征及生物學(xué)特性等。新版內(nèi)容比舊版明顯增加，具有梭形細(xì)胞(單相型)和(或)具有上皮樣細(xì)胞及其構(gòu)成的腺樣結(jié)構(gòu)(雙相型)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，以及SS18-SSX1/2/4基因重排，多數(shù)為SS18-SSX1或SS18-SSX2基因融合，少數(shù)SS18-SSX4基因融合[6]。胃腸道原發(fā)性SS非常罕見，主要發(fā)生于胃，少數(shù)見于食管、小腸和結(jié)腸等部位。食管中最常見的表現(xiàn)是息肉樣黏膜或黏膜下腫塊。胃中早期病變呈1～2 cm的杯狀或斑塊狀黏膜病變或漿膜下腫塊，黏膜下腫瘤常侵及黏膜下層及固有肌層。晚期常形成5～10 cm的透壁腫塊。大多數(shù)胃腸道SS是由相對(duì)一致的梭形細(xì)胞組成的單相型，無明顯間質(zhì)或僅有少量間質(zhì)。少數(shù)呈雙相型，具有腺樣結(jié)構(gòu)和梭形細(xì)胞形態(tài)。核分裂象變化范圍較大，但大多數(shù)病例核分裂象較少，形態(tài)較為一致。具有上皮樣細(xì)胞成分和顯著核分裂活性提示其惡性程度可能較高，預(yù)后較差。免疫組化標(biāo)記細(xì)胞角蛋白和EMA在單相型SS中呈斑片狀、局灶性陽性，雙相型SS中腺樣結(jié)構(gòu)呈強(qiáng)陽性。Calretinin、S-100、DOG1可陽性，CD117局灶陽性?；竞屠硐氲脑\斷標(biāo)準(zhǔn)包括梭形細(xì)胞，有時(shí)伴上皮樣細(xì)胞或腺樣結(jié)構(gòu)；在梭形細(xì)胞中細(xì)胞角蛋白和(或)EMA斑片狀陽性；SS18-SSX1/2/4基因重排。

鑒別診斷：(1)胃腸道間質(zhì)瘤：腫瘤細(xì)胞形態(tài)可表現(xiàn)為梭形、上皮樣或兩者混合型，免疫組化標(biāo)記多數(shù)病例CD117、DOG1和CD34呈陽性。免疫表型以及C-Kit基因突變檢測(cè)有助于鑒別。(2)惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤：與神經(jīng)纖維瘤病關(guān)系密切，是一種形態(tài)學(xué)譜系范圍廣，包括梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、原始神經(jīng)上皮分化區(qū)及異源性成分等，免疫組化標(biāo)記S-100陽性，vimentin、EMA、CK、desmin及GFAP部分陽性。目前隨訪數(shù)據(jù)表明，SS預(yù)后差異較大，腫瘤較小、分化較好者完整切除后預(yù)后良好；分化較差和較大的透壁腫瘤與轉(zhuǎn)移相關(guān)，患者預(yù)后較差。

5 GCCS/GNET

GCCS/GNET是具有神經(jīng)外胚層分化和基因易位相關(guān)的胃腸道肉瘤，侵襲性強(qiáng)，常轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)和肝臟，通常發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。GCCS中位年齡較高，為57歲(范圍35～85歲)，85%見于男性。GNET中位年齡為33歲(范圍10～81歲)，無明顯性別差異。最常發(fā)生于小腸，胃和結(jié)腸亦可發(fā)生。腫瘤直徑2～15 cm，可形成內(nèi)生性息肉樣腫塊或伏壁狀病變，也可形成類似癌的潰瘍。切面實(shí)性，結(jié)節(jié)分葉狀，棕褐色。由中等大卵圓形、多邊形和上皮樣細(xì)胞組成，淡嗜伊紅或透亮中等量胞質(zhì)，核居中，染色質(zhì)空泡狀，核仁較小或不明顯，核分裂象可見，常伴有破骨樣巨細(xì)胞。腫瘤在消化道壁內(nèi)呈巢狀或片狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，表面黏膜可有潰瘍，還可圍繞血管呈假乳頭狀或假菊形團(tuán)狀。免疫組化標(biāo)記S-100和SOX10呈彌漫強(qiáng)陽性。部分病例神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記CD56和Syn陽性，以及神經(jīng)母細(xì)胞標(biāo)志NB84陽性。遺傳學(xué)檢查顯示大多數(shù)病例具有EWSR1基因突變，與ATF1或CREB1基因融合?；竞屠硐氲脑\斷標(biāo)準(zhǔn)包括S-100和SOX10陽性；EWSR1基因融合。關(guān)于是否將消化道GCCS和惡性GNET視為不同腫瘤或具有不同分化程度的相同腫瘤仍存在爭(zhēng)議[7-13]。當(dāng)存在Melan-A、HMB-45或MITF表達(dá)時(shí)，人們更習(xí)慣用“GCCS”這個(gè)名稱，當(dāng)這些標(biāo)志物陰性時(shí)，則用“GNET”這個(gè)稱謂。

鑒別診斷：(1)胃腸道間質(zhì)瘤：腫瘤細(xì)胞形態(tài)可表現(xiàn)為梭形、上皮樣或兩者混合型，免疫組化標(biāo)記多數(shù)病例CD117、DOG1和CD34呈陽性。免疫表型以及C-Kit基因突變檢測(cè)有助于鑒別。(2)單相型滑膜肉瘤：通常只含有梭形細(xì)胞成分，免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞CK(AE1/AE3)、EMA、vimentin、CD99和BCL-2呈陽性。SOX10在GNET呈陽性，CD99呈陰性。SYT-SSX融合基因是滑膜肉瘤特征性的遺傳學(xué)改變，而EWSR1基因重排則支持GNET。

6 ESL

ESL發(fā)生于兒童，由梭形細(xì)胞、星形細(xì)胞、多形性細(xì)胞、巨細(xì)胞和疏松黏液樣基質(zhì)等未分化間質(zhì)細(xì)胞成分組成。胞質(zhì)內(nèi)多個(gè)大小不等的嗜酸性小球是ESL特征性病變之一，主要見于大的多形性細(xì)胞和巨細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，淀粉酶消化后的PAS染色強(qiáng)陽性。核分裂象易見。部分胚胎性肉瘤呈實(shí)性、束狀、席紋狀排列，類似于軟組織未分化肉瘤或血管周細(xì)胞瘤樣區(qū)域。腫瘤周圍可見陷入的膽管和肝細(xì)胞巢，部分膽管擴(kuò)張。髓外造血可見。分子檢測(cè)顯示復(fù)雜的核型，少數(shù)病例發(fā)現(xiàn)相同于MHL的基因特征，染色體t(11; 19)(q13; q13.4)重排?；竞屠硐氲脑\斷標(biāo)準(zhǔn)包括梭形細(xì)胞、星狀細(xì)胞、多形性細(xì)胞和巨細(xì)胞松散排列在黏液樣基質(zhì)中。

鑒別診斷：(1)肝母細(xì)胞瘤：多見于5歲以下兒童，血AFP升高。鏡下顯示瘤細(xì)胞上皮分化的特點(diǎn)，即胚胎和胎兒肝細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。(2)肝間葉性錯(cuò)構(gòu)瘤：2歲以下嬰幼兒多見，主要由膽管細(xì)胞、肝細(xì)胞、簇狀小管、豐富的黏液基質(zhì)以及散在的星狀細(xì)胞構(gòu)成，缺乏細(xì)胞異型及核分裂，也沒有異型的瘤巨細(xì)胞。肝ESL預(yù)后差，可轉(zhuǎn)移至肺和腹膜。病變手術(shù)完整切除者預(yù)后較好。腫瘤直徑>15 cm是預(yù)后不良的指標(biāo)[14]。

總之，新版分類在疾病分類、命名等方面有了較大的變化，提出了一些新的概念，同時(shí)也提出了需要進(jìn)一步研究解決的諸多問題。筆者認(rèn)為WHO腫瘤分類僅代表一種相對(duì)公認(rèn)的觀點(diǎn)，在實(shí)際工作應(yīng)用中依舊需要參考其他相關(guān)專業(yè)書籍文獻(xiàn)并借鑒相應(yīng)的觀點(diǎn)，注重新疾病類型的發(fā)現(xiàn)與研究，在此基礎(chǔ)上提出自己的觀點(diǎn)，只有這樣才能不斷提升自身的認(rèn)知水平。