陳冬雪，夏聰媛，徐愿，張麗穎

（1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特010110；2中日友好醫(yī)院，北京100029；3中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京100091）

胃食管反流病 （gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃內(nèi)容物反流引起不適的癥狀和 （或）并發(fā)癥的一組疾病，典型臨床表現(xiàn)為反酸、燒心，是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病。GERD廣泛存在食管外表現(xiàn)，如咳嗽、咽部不適、焦慮、抑郁等，易遷延不愈，致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，甚至伴有抑郁癥。近年來(lái)抑郁癥發(fā)病率逐年升高，除表現(xiàn)為心境低落等情緒障礙外，常兼胃腸動(dòng)力障礙等軀體癥狀，伴有GERD。兩者共病則是情緒障礙與軀體癥狀兩者之間形成惡性循環(huán)。臨床中采用抑酸聯(lián)合抗焦慮抑郁藥物治療GERD伴抑郁癥患者有一定效果［1］。腦腸軸在GERD伴抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向交流即“腦-腸軸”，涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多方面，通過(guò)迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)元、免疫介質(zhì)如細(xì)胞因子、腦腸肽和腸道微生物群的信號(hào)分子將信息從腸傳遞到腦，大腦對(duì)接收信息也會(huì)有相應(yīng)反應(yīng)來(lái)維持平衡［2］。本文從腦腸肽、5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT）系統(tǒng)、腸道微生物、下丘腦-垂體-腎上腺 （hypothalamic-pituitary adrenalaxis，HPA）軸、炎性細(xì)胞因子五個(gè)方面進(jìn)行綜述，探討GERD伴抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，也為研發(fā)兼具治療GERD和抗抑郁作用的新藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 腦腸肽分泌異常

腦腸肽是腦腸軸雙向環(huán)路中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的一組肽類(lèi)物質(zhì)，主要包括胃泌素 （gastrin，GAS）、胃動(dòng)素 （motilin，MTL）、 胃饑餓素 （ghrelin）、 一氧化氮 （nitric oxide，NO）、 膽囊收縮素 （cholecystokinin，CCK）、P物質(zhì) （substance P，SP）、生長(zhǎng)抑素 （somatostatin，SS）等多種胃腸激素。腦腸肽分泌異常，如GAS、CCK、SS分泌增多，MTL、胃饑餓素、SP減少，均能夠降低食管下段括約肌壓力，引起GERD［3］。NO可引起食管黏膜急性、慢性炎癥，也可能是一過(guò)性食管擴(kuò)約肌松弛的始動(dòng)因子，進(jìn)而加重食管炎［4］。腦腸肽也參與抑郁癥患者和抑郁樣大鼠的發(fā)病過(guò)程。Desai等［5］的研究表明，CCK水平升高，則焦慮抑郁樣行為增加。邢德剛等［6］的研究表明，抑郁癥大鼠模型CUMS大鼠的胃排空時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且血漿MTL水平明顯降低，SS水平明顯提高。腦腸肽以胃腸激素形式直接作用于胃腸道而影響食管下段括約肌壓力、胃酸分泌及胃動(dòng)力，或者以神經(jīng)遞質(zhì)形式作用于中樞系統(tǒng)相應(yīng)受體，影響情緒和行為。兩種形式均有發(fā)生，在GERD并發(fā)抑郁癥中具有重要的作用。

2 5-HT系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常

5-HT是腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，具有調(diào)節(jié)胃腸道感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)以及分泌胃腸肽的作用。GERD患者的5-HT信號(hào)通路過(guò)度激活，導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力及分泌功能異常，內(nèi)臟高敏感性［7］。GERD動(dòng)物模型顯示5-HT在食管中明顯升高，5-HT受體表達(dá)降低，5-HT信號(hào)通路在GERD中明顯異常［8］。5-HT也是精神疾病發(fā)病機(jī)制中重要的神經(jīng)遞質(zhì)。抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT顯著低于正常人［9］。5-HT在GERD和抑郁癥中均發(fā)揮重要的作用。

3 腸道微生態(tài)失調(diào)

腸道內(nèi)存在人體內(nèi)最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，群落的多樣性和穩(wěn)定性是維持個(gè)體健康的重要條件［10］。腸道微生態(tài)與GERD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，宏基因組學(xué)和高通量測(cè)序技術(shù)集中闡述了不同的腸道微生物群落與GERD之間的關(guān)系［11］。腸道微生態(tài)的失調(diào)對(duì)抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展也產(chǎn)生重要的影響。抑郁患者與健康人群糞便樣本中的菌群在屬的組成上顯著不同，腸道致病腸桿菌科和致炎性菌的比例明顯高于正常人［12］。同時(shí)，腸道菌群的改變會(huì)誘發(fā)抑郁癥，將抑郁癥患者的糞便移植到無(wú)菌鼠體內(nèi)，被誘導(dǎo)出了抑郁樣行為［13］。GERD及抑郁癥人群的腸道微生態(tài)均存在明顯異常。腸道微生態(tài)作為一種具有生命的特殊群體，對(duì)GERD及抑郁癥的發(fā)生均具有重要的作用，可能是通過(guò)微生物-腦腸軸影響疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸。

4 HPA軸調(diào)節(jié)功能異常

GERD表現(xiàn)的早飽、腹脹、惡心以及焦慮、抑郁等情志改變均可能與HPA軸亢進(jìn)有關(guān)［14］。應(yīng)激所致的HPA軸亢進(jìn)可引起胃腸動(dòng)力異常和內(nèi)臟高敏感性［15］，同時(shí)，HPA軸功能亢進(jìn)對(duì)抑郁癥發(fā)病的作用得到普遍認(rèn)可。抑郁癥患者的HPA軸功能亢進(jìn)，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素持續(xù)分泌，進(jìn)而引起海馬部位糖皮質(zhì)激素受體脫敏，使HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)紊亂，引發(fā)抑郁等情緒障礙［16］。GERD和抑郁癥的發(fā)生皆涉及HPA軸調(diào)節(jié)功能異常，因此HPA軸調(diào)節(jié)功能的恢復(fù)對(duì)兩者共病應(yīng)有良好的效果。

5 炎性細(xì)胞因子水平異常

炎性細(xì)胞因子在GERD的發(fā)生中發(fā)揮重要作用［17］。炎性細(xì)胞因子包括白介素-1β（IL-1β）、白介素-10（IL-10）、環(huán)氧合酶2（COX-2）、表皮生長(zhǎng)因子 （EGF）、胰島素生長(zhǎng)因子（IGF）等主要是通過(guò)對(duì)胃酸分泌的影響，或抑制單核巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)來(lái)參與GERD發(fā)生。炎癥也是抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的重要因素。有研究［18］認(rèn)為抑郁患者體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）水平升高，而抗炎性細(xì)胞因子 （如IL-10、TGF-β）水平降低，且往往存在免疫失調(diào)和慢性炎癥。免疫系統(tǒng)是人體防御系統(tǒng)，在疾病發(fā)生時(shí)首當(dāng)其沖，表現(xiàn)為促炎因子和抗炎因子水平的變化。炎性細(xì)胞因子水平異常均參與GERD和抑郁癥的發(fā)生。

綜上所述，GERD與抑郁癥在神經(jīng)生物學(xué)方面有諸多相似機(jī)制，腦腸軸在二者共病的機(jī)制上發(fā)揮重要作用。抑郁癥可能會(huì)繼發(fā)于GERD，反過(guò)來(lái)又增加患者對(duì)反流癥狀的敏感性。抑郁癥患者通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響致胃排空延遲，引起食管下段括約肌松弛，繼而加重GERD。兩者以腦腸軸為橋梁，然而哪個(gè)環(huán)節(jié)是其發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)，仍是今后研究的重點(diǎn)，進(jìn)而為研發(fā)治療兩者共病的新藥提供科學(xué)依據(jù)。