劉春河 鄧莉 趙瑛 譚璐 朱芮芮 黃運林 黃偉青 陳文瑛

中圖分類號 R969.3

文獻標志碼A

文章編號 1001-0408（2020）03-0344-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.03.18

摘要 目的：為臨床合理使用丙戊酸鈉提供參考。方法：采用回顧性分析方法，收集2016年1月-2018年12月在武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院行丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測的856例患者的監(jiān)測結(jié)果及相關(guān)病例資料，統(tǒng)計患者使用丙戊酸鈉的劑型、治療藥物監(jiān)測次數(shù)、丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果達標情況、給藥劑量調(diào)整情況以及與卡馬西平、氟康唑、碳青霉烯類藥物的聯(lián)用情況等。采用Fisher精確檢驗分析影響丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度達標的因素。結(jié)果：856例患者共行1270例次丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測，其中男性407例，女性449例，年齡（38.2±13.8）歲，體質(zhì)量（52.3±10.O）kg。1 270例次監(jiān)測中，有554例次的丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度在50～100μg/mL范圍內(nèi)，達標率為43.6%。多次監(jiān)測的患者達標率高于單次監(jiān)測患者，末次監(jiān)測達標患者的給藥劑量高于首次監(jiān)測達標患者的給藥劑量。丙戊酸鈉緩釋片組患者的達標率高于丙戊酸鈉普通片組，未合用卡馬西平/氟康唑組患者的達標率高于合用卡馬西平組和合用氟康唑組，未合用碳青霉烯類藥物組患者的達標率高于合用碳青霉烯類藥物組（P均小于0.05）。結(jié)論：臨床藥師應(yīng)重視丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測，加強患者及其家屬相關(guān)知識的宣教，盡量使用丙戊酸鈉緩釋片;當患者合用碳青霉烯類藥物或卡馬西平、氟康唑時會降低丙戊酸鈉的達標水平，需對丙戊酸鈉劑量作相應(yīng)調(diào)整。

關(guān)鍵詞 丙戊酸鈉;穩(wěn)態(tài)血藥濃度;治療藥物監(jiān)測;合理用藥;影響因素

癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，在中國人群的患病率約為0.4%～0.7%，被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入全世界五個主要防治的神經(jīng)精神疾患之一[1]。長期癲癇可導致患者智力減退、精神異常、記憶力低下，進而致使患者獨立生活和工作能力下降，給患者家庭和社會造成較大的負擔。丙戊酸鈉是常用的一線廣譜抗癲癇藥物，臨床用于治療全面性癲癇，包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作、特殊類型綜合征（West綜合征、Lennox-Gastaut綜合征）等，以及用于部分性癲癇的治療如局部癲癇發(fā)作、伴有或不伴有全面性發(fā)作。有研究表明，丙戊酸鈉既可作為單藥治療也可作為輔助用藥治療各種類型的癲癇發(fā)作[2]。但由于丙戊酸鈉在人體內(nèi)的藥動學個體差異較大，造成其血藥濃度波動大、劑量與血藥濃度成非線性關(guān)系[3]。當丙戊酸鈉血藥濃度偏低時，可能導致患者癲癇等癥狀得不到有效控制;當丙戊酸鈉血藥濃度過高時，可能會引發(fā)患者jLp現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等嚴重不良反應(yīng)，以及肝毒性和肥胖為代表的常見不良反應(yīng)[4]。因此，需要個體化地對丙戊酸鈉進行血藥濃度監(jiān)測，將其穩(wěn)態(tài)血藥濃度控制在50～100μg/mL范圍內(nèi)，以最大程度確保癲癇患者長期使用丙戊酸鈉的安全性及有效性[1，5]。通過監(jiān)測血藥濃度仍然是目前臨床較為簡便和直觀判斷藥物療效與不良反應(yīng)的常用手段。武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院（以下簡稱“我院”）自2016年起開展丙戊酸鈉的治療藥物監(jiān)測項目，本文通過對2016年1月-2018年12月我院856例患者的丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測結(jié)果進行統(tǒng)計，分析導致丙戊酸血藥濃度超標的常見因素，為進一步促進丙戊酸鈉合理應(yīng)用及制訂相關(guān)應(yīng)用規(guī)范提供參考。

l 資料來源

回顧性收集2016年1月-2018年12月在我院行丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測的患者信息，共納入856例患者，涉及1270例次監(jiān)測，其中部分患者由于出現(xiàn)丙戊酸鈉治療無效、出現(xiàn)疑似相關(guān)不良發(fā)應(yīng)、調(diào)整丙戊酸鈉劑量等狀況，進行了多次丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測。在檢驗管理信息系統(tǒng)中調(diào)取上述患者的丙戊酸鈉監(jiān)測結(jié)果，通過電子病歷系統(tǒng)查閱患者的姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、使用丙戊酸鈉前1周內(nèi)肝功能指標『丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）]水平、住院天數(shù)、基礎(chǔ)疾病、臨床診斷、丙戊酸鈉的劑型、丙戊酸鈉的給藥方式及合并用藥信息等。

2 方法

2.1 丙戊酸鈉的劑型與給藥方式統(tǒng)計

856例患者在我院使用的丙戊酸鈉藥品劑型分為緩釋片及普通片，分別為丙戊酸鈉緩釋片[商品名：德巴金，賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010595，規(guī)格：500mg]和丙戊酸鈉片（山東仁和堂藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H19983059，規(guī)格：200mg）。丙戊酸鈉緩釋片的成年患者用量為每日口服1次，每次劑量按20～30mg/kg計算;6歲以上兒童患者用量為每日口服1次，每次劑量按30mg/kg計算。丙戊酸鈉片的成人患者用量為每日口服3次，每次1～2片;6歲以上兒童患者用量為每日口服3次，每次0.5～1片。

2.2 丙戊酸鈉的治療藥物監(jiān)測

丙戊酸鈉的療效與不良反應(yīng)均與其穩(wěn)態(tài)血藥濃度相關(guān)。由于丙戊酸鈉的半衰期為8～20h，由此推算使用丙戊酸鈉后約5d可達穩(wěn)態(tài)。亦有研究報道，丙戊酸鈉約5d達穩(wěn)態(tài)，建議在給藥后第5天行穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度的監(jiān)測[6]。因此，我院丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測指導建議連續(xù)服用丙戊酸鈉5d后，在下一劑給藥前30min，采集患者空腹靜脈血3～4mL，置于促凝血管中，常溫下5000r/min離心5min，收集上清液300μL，采用雅培AxSYM全自動免疫分析系統(tǒng)進行丙戊酸鈉的定量分析，檢測丙戊酸鈉的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，檢測過程控制在室溫4h內(nèi)完成。若懷疑患者中毒或必要時，可隨時抽靜脈血進行丙戊酸鈉的穩(wěn)態(tài)血藥濃度檢測。

2.3 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)文獻研究結(jié)果，我院規(guī)定丙戊酸鈉的穩(wěn)態(tài)血藥濃度在50～100μg/mL范圍內(nèi)為達標[7-8]，據(jù)此統(tǒng)計1270例次丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測結(jié)果的達標率和856例患者首次、末次丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測結(jié)果的達標率及丙戊酸鈉給藥劑量。根據(jù)使用的丙戊酸鈉劑型將856例患者分為丙戊酸鈉緩釋片組與丙戊酸鈉普通片組，根據(jù)合并用藥中是否存在卡馬西平、氟康唑分為合用卡馬西平組、合用氟康唑組、未合用卡馬西平/氟康唑組;根據(jù)合并用藥中是否存在碳青霉烯類藥物（美羅培南、亞胺培南），分為合用碳青霉烯組與未合用碳青霉烯組，比較對應(yīng)兩組患者的丙戊酸鈉達標率。分類變量以構(gòu)成比表示，正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標準差（ ±s）表示，非正態(tài)分布連續(xù)變量以中位數(shù)（M）[第1四分位數(shù)（Q.），第3四分位數(shù)（Q³）]表示。構(gòu)成比采用X₂檢驗，組間兩兩比較采用Fisher精確檢驗。數(shù)據(jù)采用SPSS 17.O軟件進行統(tǒng)計學處理，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 患者基本情況

共納入856例患者，涉及1270例次丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測。856例患者中，男性407例（占47.53%）、女性449例（占52.45%）;年齡（38.2±13.8）歲;體質(zhì)量（52.3±10.O）kg;肝功能指標ALT、AST、TBIL檢測值落在正常范圍5.0～40.0U/L、8.0～40.0U/L、1.7～17.1μmol/mL以外的患者占比分別為22.9% （196/856）、25.7% （220/856）、34.8% （298/856）;出院臨床診斷主要集中在各種類型的癲癇，其中有37.6% （322/856）的患者合并感染;有40% （514/856）的患者存在基礎(chǔ)疾病，包括高血壓、腦梗塞或腦出血等;有166例患者因無法自主飲食，臨床采用鼻腔給藥的方式進行給藥?；颊叩幕厩闆r見表1。

3.2 丙戊酸鈉的達標率和給藥劑量

1270例次丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測中，穩(wěn)態(tài)血藥濃度在<50μg/mL、50～100μg/mL、>100μg/mL范圍內(nèi)的結(jié)果分別為633、554、83例次，達標率為43.6%。

856例患者住院期間進行丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測1、2、3、4、5、>5次者分別為686、58、43、35、19、15例;其首次穩(wěn)態(tài)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果達標者分別為230、22、16、12、5、6例，占比分別為33.5% （230/686）、37.9% （22/58）、37.2% （16/43）、34.2% （12/35）、26.3%（ 5/19）、33.3%（5/15）。在實際臨床工作中，由于每個患者對丙戊酸鈉敏感程度具有個體差異性，所以存在即使患者丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度在達標范圍內(nèi)但仍然會出現(xiàn)癲癇癥狀沒有得到有效控制或出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況。針對此類患者，仍然需要進行丙戊酸鈉的給藥劑量調(diào)整。686例只監(jiān)測1次的患者中，有543例進行了丙戊酸鈉給藥劑量調(diào)整，但由于患者因臨床癥狀緩解或不良反應(yīng)得到控制、出院等原因未再次復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度，因此無法判斷劑量調(diào)整對丙戊酸鈉血藥濃度的影響。比較單次監(jiān)測和多次監(jiān)測患者的達標率，發(fā)現(xiàn)多次監(jiān)測患者的達標率高于單次監(jiān)測患者。從監(jiān)測多次的患者結(jié)果中可以看出，進行給藥劑量調(diào)整的患者比例較高，末次監(jiān)測的穩(wěn)態(tài)血藥濃度達標率也高于其首次監(jiān)測的達標率。分析穩(wěn)態(tài)血藥濃度達標患者的給藥劑量發(fā)現(xiàn)，末次監(jiān)測達標患者的給藥劑量高于首次監(jiān)測達標患者的給藥劑量。856例患者住院期間丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測情況見表2。

3.3 影響丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度的單因素分析

Fisher精確檢驗單因素分析結(jié)果顯示，丙戊酸鈉緩釋片組患者的達標率高于丙戊酸鈉片組，未合用卡馬西平/氟康唑組患者的達標率高于合用卡馬西平組和合用氟康唑組，未合用碳青霉烯類藥物組患者的達標率高于合用碳青霉烯類藥物組。丙戊酸鈉給藥劑型以及其與卡馬西平、氟康唑、碳青霉烯類藥物合用均對丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度的達標率有顯著影響（P<0.05），具體結(jié)果見表3。

4 討論

4.1 我院丙戊酸治療藥物監(jiān)測情況分析

分析我院2016年1月-2018年12月1270例次丙戊酸鈉治療藥物檢測數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，僅43.6%的標本檢測結(jié)果落在了目標治療范圍之中，提示我院丙戊酸鈉治療藥物檢測達標率較低。不達標的標本檢測結(jié)果中有633例次的穩(wěn)態(tài)血藥濃度<50μg/mL，提示我院丙戊酸鈉治療濃度水平整體偏低。針對此問題進行分析，發(fā)現(xiàn)可能由于以下原因?qū)е拢海?）我院使用丙戊酸鈉的患者中，癲癇合并感染、腦出血、腦梗塞等的患者較多，存在較多合并用藥;同時，約有近20%的患者因無法自主飲食而采取鼻腔給藥，可能造成藥物吸收下降、代謝清除加快導致血藥濃度降低。（2）醫(yī)師習慣從小劑量開始使用丙戊酸鈉，這與部分文獻報道丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測結(jié)果偏低的原因[9]類似。（3）患者存在掰開或嚼服丙戊酸鈉緩釋片等服藥錯誤的情況。（4）部分醫(yī)師對丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測時機不清楚，在藥物濃度未達穩(wěn)態(tài)前即進行了抽血。（5）醫(yī)師對丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測結(jié)果的臨床意義了解不深入，調(diào)整給藥劑量后，對血藥濃度復(fù)查沒有及時跟進。

4.2 劑型對丙戊酸鈉血藥濃度的影響

我院使用的丙戊酸鈉主要有普通片和緩釋片兩種劑型。由表3數(shù)據(jù)顯示，我院使用丙戊酸鈉緩釋片的患者丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度達標率顯著高于使用丙戊酸鈉片的患者（63.8% vs.27.4%，P<0.05）。這與文獻報道的結(jié)果類似，如He XS、Liu LL等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)，單用丙戊酸鈉緩釋片組患者平均血藥濃度明顯高于單用普通片患者，且療效更好。丙戊酸鈉普通片在體內(nèi)代謝快，同樣給藥方式下，其穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度偏低。由于我院部分重癥患者無法自主飲食多采用鼻腔給藥，其主要給藥方式為普通片研磨加水后，推注入鼻飼管，這過程中可能存在藥粉殘留于研缽和注射器中，另外鼻腔給藥患者存在胃食管反流等[12-13]，均可能是造成使用丙戊酸鈉普通片患者穩(wěn)態(tài)血藥濃度達標率低的原因。

4.3 肝功能對丙戊酸鈉血藥濃度的影響

丙戊酸鈉在人體內(nèi)經(jīng)肝代謝，因此患者的肝功能可影響丙戊酸鈉的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。由表1數(shù)據(jù)可知，本研究納入的856例患者的ALT、AST、TBIL均值均處于正常范圍內(nèi)，但標準差較大，說明部分患者肝功能可能異常。這部分肝功能異常的患者很有可能是導致我院丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度達標率低的因素之一。針對肝功能異常人群，藥師應(yīng)當加強丙戊酸鈉治療藥物監(jiān)測力度，以保障特殊人群使用丙戊酸鈉的有效性與安全性。

4.4 合并用藥對丙戊酸鈉血藥濃度的影響

由于大部分藥物均經(jīng)肝代謝，因此丙戊酸鈉在體內(nèi)的代謝過程不可避免地會受到合并用藥的影響。有研究報道，在臨床抗癲癇治療時，合并使用卡馬西平可誘導肝藥酶活性，加速丙戊酸鈉經(jīng)肝代謝，縮短代謝半衰期，降低血藥濃度[14-15]。由表3數(shù)據(jù)可知，151例合用卡馬西平的患者中，僅30例患者的丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度達標，其達標率顯著低于未合用卡馬西平/氟康唑的患者（19.9% vs，53.2%，P<0.05）。我院使用丙戊酸鈉的患者中，37.6%的患者合并有感染，其中存在真菌感染的癲癇患者在我院使用的抗真菌藥物為三唑類抗真菌藥氟康唑。氟康唑是一種肝藥酶抑制劑，能抑制肝藥酶活性，減慢丙戊酸鈉經(jīng)肝代謝，延長其代謝半衰期，可導致丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度偏高[9，16]。由表3數(shù)據(jù)亦可以看到，188例合用氟康唑的患者的丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度達標率顯著低于未合用卡馬西平/氟康唑的患者（27.1%vs.53.2%，P<0.05）。此外，176例合用碳青霉烯類藥物的患者中，僅13例患者的丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度達標，其達標率顯著低于未合用碳青霉烯類藥物的患者（7.4% vs.54.1%.P<0.05），與文獻[17-19]報道的使用美羅培南前后丙戊酸鈉的穩(wěn)態(tài)血藥濃度有顯著差異，合用美羅培南顯著降低了丙戊酸鈉血藥濃度的結(jié)論一致。碳青霉烯類藥物丙影響戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度的可能機制包括：（1）抑制丙戊酸鈉在小腸絨毛上皮細胞的吸收;（2）通過阻礙多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRPs）運載體，改變丙戊酸鈉的血漿蛋白結(jié)合率，抑制丙戊酸鈉進入血漿，影響丙戊酸鈉的分布;（3）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶可將丙戊酸鈉葡糖酸苷化，碳青霉烯類藥物可上調(diào)尿苷二磷酸葡糖醛酸，增加丙戊酸鈉的葡糖酸苷化，降低游離丙戊酸鈉的血藥濃度[20-21]。

5 結(jié)語

針對我院使用丙戊酸鈉的患者，應(yīng)推廣一使用丙戊酸鈉緩釋片，制訂鼻腔給藥相關(guān)臨床操作的用藥補充策略，加強臨床藥師在丙戊酸鈉給藥方式及對肝功能障礙、合并用藥較多的患者的服務(wù)與干預(yù)。針對丙戊酸鈉與碳青霉烯類藥物或卡馬西平、氟康唑的聯(lián)用問題，一方面，藥師應(yīng)當加強患者及其家屬相關(guān)知識的宣教，避免臨床聯(lián)合使用這兩類藥物;另一方面，我院已啟用合理用藥系統(tǒng)，如遇到上述聯(lián)合用藥會彈出提示，由于患者合用碳青霉烯類藥物或卡馬西平、氟康唑時會降低丙戊酸鈉的達標水平，所以需對丙戊酸鈉劑量作相應(yīng)調(diào)整。

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（收稿日期：2019-05-17 修回日期：2019-11-18）

（編輯：鄒麗娟）