王雯雯 應麗梅 丁笑笑 陳建霖 孫建國

[摘要] 泌乳素（Prolactin，PRL）又稱催乳素，由垂體前葉的催乳素細胞合成和分泌。其合成與分泌受下丘腦多巴胺能途徑的調(diào)節(jié)。高泌乳素血癥是指外周血泌乳素水平升高。泌乳素升高原因可歸結(jié)于生理性、藥物性、病理性和特發(fā)性等。目前以高泌乳素血癥為首發(fā)表現(xiàn)的急性淋巴細胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）病例國內(nèi)尚未見報道。本研究報道1例以高泌乳素血癥為首發(fā)表現(xiàn)的急性淋巴細胞白血病并探討對此類疾病的診治。

[關鍵詞] 高泌乳素血癥;急性淋巴細胞白血病;泌乳素;腫瘤;治療

[中圖分類號] R733.71? ? ? ? ? [文獻標識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）32-0162-04

[Abstract] Prolactin（PRL） is synthesized and secreted by the prolactin cells of the anterior pituitary gland. Its synthesis and secretion are regulated by the hypothalamic dopaminergic pathway. Hyperprolactinemia refers to increased levels of peripheral blood prolactin. The cause of elevated prolactin can be attributed to physiological， drug， pathological and idiopathic. At present， acute lymphoblastic leukemia（ALL） cases with hyperprolactinemia as the first manifestation have not been reported in China. This study report a case of acute lymphoblastic leukemia with hyperprolactinemia as the first manifestation and discuss the diagnosis and treatment of such diseases.

[Key words] Hyperprolactinemia; Acute lymphoblastic leukemia; Prolactin; Tumor; Treatment

泌乳素是一種淋巴造血和分化因子，其受體屬于造血因子受體家族，在各類造血細胞上廣泛表達，與白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病密切相關[2]。高泌乳素血癥為最常見的垂體-下丘腦-垂體內(nèi)分泌紊亂的表現(xiàn)，病因包括生理性、藥物性、病理性、特發(fā)性等4類[1]，治療因病因而異。急性淋巴細胞白血病為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，病因目前尚不完全清楚，治療以化療為主。為探討高泌乳素血癥合并急性淋巴細胞白血病的相關治療方案，本文報告1例以高泌乳素血癥為首發(fā)表現(xiàn)的急性淋巴細胞白血病?，F(xiàn)報道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者，女性，24歲。因“發(fā)現(xiàn)血象異常13 d”入院。2015年5月1日患者在外院發(fā)現(xiàn)血象異常：白細胞30.1×109/L，淋巴細胞比例23%，血紅蛋白79 g/L，血小板82×109/L，異常細胞70%，當時無畏寒發(fā)熱，無咳嗽咳痰，無胸悶氣促，無惡心嘔吐，無皮膚淤點瘀斑，無頭暈頭痛，無嘔血黑便等不適，當時未予重視及診療。2015年5月4日在外院復查血常規(guī)提示：白細胞24.6×109/L，淋巴細胞比例28%，血紅蛋白84 g/L，血小板88×109/L，異常細胞60%，建議至上級醫(yī)院進一步診療。隨后至上海市瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科門診就診，建議行骨髓涂片、骨髓免疫分型、骨髓基因檢測、骨髓染色體等檢查明確診斷后再行治療。患者由于自身經(jīng)濟原因返回臺州。遂于2015年5月14日至臺州市中心醫(yī)院（臺州學院附屬醫(yī)院）血液內(nèi)科門診就診，擬“急性白血病”收住血液內(nèi)科。既往史：2015年3月21日因“停經(jīng)1月余”查生殖激素系列：泌乳素>204.00 ng/mL;垂體平掃+增強MRI（圖1）：垂體前葉后緣信號異常;服用溴隱亭1月余（具體服藥方法：第1周2.5 mg，每日1次;第2周3.75 mg，每日1次;第3周以后5 mg，每日1次），2015年4月23日復查泌乳素>201.00 ng/mL，自覺療效不佳，自行停藥半月。月經(jīng)史：12、4～6/28。2015年1月29日已停經(jīng)3月余，既往月經(jīng)量中等，顏色正常，無血塊、無痛經(jīng)。個人史：患者既往體健?；橛罚何椿槲从?。家族史：家族中無類似疾病患者。

1.2入院查體

體溫37.0℃，脈搏89次/min，呼吸19次/min，血壓107/74 mmHg，神志清楚，查體合作，中度貧血貌，全身皮膚未見瘀斑、瘀點，全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，胸骨有壓痛，兩肺呼吸音清，未及明顯干濕性啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未及明顯病理性雜音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，雙下肢無水腫。四肢活動自如，生理反射可引出，病理反射未引出。

1.3入院診斷

1.急性白血?。?.高泌乳素血癥：垂體微腺瘤？

1.4 輔助檢查

（2015月5月14日）血常規(guī)：白細胞：20.1×109/L，異常白細胞比例63%，血紅蛋白：71 g/L，血小板：52×109/L;淋巴細胞絕對值：5.0×109/L，中性粒細胞絕對值：2.2×109/L。（2015年5月14日）生化B： 乳酸脫氫酶：579 U/L。（2015年5月14日）生殖激素常規(guī)檢查：泌乳素>203.00 ng/mL（圖2）。（2015年5月14日）骨髓常規(guī)：骨髓增生極度活躍，原始幼稚淋巴細胞增生明顯活躍，83.5%，該細胞POX染色（-），提示：ALL骨髓象（封三圖8）。（2015年5月16日）骨髓流式細胞學檢測：符合急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL）免疫表型。CD45dim+原始/幼稚細胞群占有核細胞總數(shù)約93.3%，其免疫表型為CD117-，CD34+，CD19+，CD5-，CD10+部分，CD33+部分，HLA-DR+，CD13+部分，CD2+，CD56+部分，TDT+部分，CD79a+少量，MPO-，胞內(nèi)CD3-，CD15-，CD16-，CD64-，CD14-，CD36-，CD4-，CD3-，CD20-。（2015年5月28日）骨髓染色體：46，XX，未見明顯異常。（2015年5月20日）白血病30種融合基因篩查：陰性。甲狀腺功能常規(guī)、促甲狀腺激素、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、凝血功能+D-二聚體、腫瘤標志物、心電圖、肺部CT、心超、淺表淋巴結(jié)B超、肝膽脾胰B超、腎上腺B超、子宮附件B超等無明顯異。

1.5診療經(jīng)過

診斷為1.急性B淋巴細胞白血病;2.高泌乳素血癥：垂體微腺瘤？白血病相關？。排除相關化療禁忌證后于2015年5月16日予伊達比星10 mg臨時一次降細胞治療;2015年5月21日予VDP方案化療，具體為：伊達比星10 mg，第1～2天;長春地辛4 mg，第1、8天;潑尼松片20 mg，每日3次，第1～14天。2015月6月16日復查骨髓提示：骨髓常規(guī)：骨髓增生減低，粒系增生活躍，核右移，巨核細胞增生減低。骨髓流式細胞學：檢測到約1.2%幼稚B淋巴細胞。2015年5月29日，泌乳素：4.45 ng/mL。2015年6月12日，垂體平掃+增強MRI：未見異常改變。2015年6月25日行鞘內(nèi)化療1次，甲氨蝶呤針15 mg+地塞米松針5 mg+阿糖胞苷針50 mg;2015年6月25日腦脊液常規(guī)、腦脊液生化均未見明顯異常。2015年7月6日行VICP方案化療：伊達比星10 mg，第1～2天，第15～16天;長春地辛4 mg。第1、8、15、22天;環(huán)磷酰胺0.8 g。第15天，潑尼松片20 mg，每日三次。第1～14天。2015年8月7日予鞘內(nèi)化療1次，具體為：甲氨蝶呤針15 mg+地塞米松針5 mg+阿糖胞苷針50 mg。2015年9月15日、2015年10月26日行高劑量甲氨蝶呤化療2次：甲氨蝶呤針2 g/m2，3.2 g維持6 h，18 h開始亞葉酸鈣解救。2015年9月13日泌乳素5.16 ng/mL;2015年9月13日垂體平掃+增強MRI：未見異常改變;2015年10月26日泌乳素5.00 ng/mL。2015年11月1日骨髓涂片：骨髓增生減低，粒系增生活躍，巨核細胞增生減低。2015年11月3日骨髓流式細胞學：未見明顯表型異常的原始/幼稚細胞（腫瘤細胞）。

2 討論

高泌乳素血癥是由各種原因?qū)е碌耐庵苎谌樗厮缴?，以致下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂，臨床可表現(xiàn)為停經(jīng)、月經(jīng)稀疏、不孕、異常泌乳、習慣性流產(chǎn)等，治療根據(jù)病因的不同而不同，包括藥物治療、手術治療等。急性淋巴細胞白血病為造血系統(tǒng)惡性腫瘤，起病急，青少年多見，一般臨床首發(fā)表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、皮膚淤點瘀斑、肝脾淋巴結(jié)腫大等，治療以聯(lián)合化療為主。本例患者因停經(jīng)至醫(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)存在高泌乳素血癥，予藥物治療后效果不佳，隨后出現(xiàn)血象異常，確診為急性淋巴細胞白血病。提示高泌乳素血癥亦可為急性淋巴細胞白血病的首發(fā)表現(xiàn)。以高泌乳素血癥為首發(fā)表現(xiàn)的急性淋巴細胞白血病目前國內(nèi)外尚未見到相關報道，相關治療也缺乏臨床經(jīng)驗。本例患者在血象出現(xiàn)異常前已經(jīng)出現(xiàn)高泌乳素血癥，頭顱增強MR提示垂體前葉后緣信號異常，且足量足療程使用溴隱亭治療后PRL水平無明顯下降。隨后患者出現(xiàn)血象異常，經(jīng)骨髓相關檢查后確診為急性淋巴細胞白血病，化療后泌乳素水平明顯下降，逐漸正常，垂體前葉后緣異常信號消失，提示該患者的高泌乳素血癥可能與急性淋巴細胞白血病相關，治療應該以白血病的相關治療為主。目前相關研究顯示，泌乳素是一種淋巴造血和分化因子，其受體屬于造血因子受體超家族，在各類造血細胞上廣泛表達，通過Janus激酶（JAK）信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）通路來調(diào)節(jié)細胞的生長和分化。有研究提示，在人類復發(fā)的急性B淋巴細胞白血病患者中已經(jīng)造成JAK2的激活，JAK2抑制劑無論在體內(nèi)還是體外均可抑制白血病細胞的生長，此種現(xiàn)象也可見于不典型慢性粒細胞白血病患者中。高泌乳素血癥患者高發(fā)乳腺癌、結(jié)腸癌、急性白血病、淋巴瘤等惡性腫瘤疾病。體內(nèi)外研究也顯示，泌乳素能促進CD34+造血干細胞的增殖、分化，參與紅系、粒系、淋巴系細胞的發(fā)育成熟和功能分化，在腫瘤放化療、骨髓自體及異基因移植后的造血重建和免疫重建中有一定的應用價值[3-4]。國內(nèi)鄧惟德等[5]報道，調(diào)查60例急性白血病患者，其中<40歲初治、復發(fā)組PRL：（47.59±40.40）ng/mL;>40歲PRL：（30.01±24.92）ng/mL;上述患者骨髓細胞培養(yǎng)上清液中有較高濃度的PRL，但是在急性白血病完全緩解后的骨髓細胞培養(yǎng)的上清液中無PRL，推測急性白血病細胞能異位分泌PRL，可引起PRL水平的升高，當疾病好轉(zhuǎn)時PRL水平隨之下降[6]。另有研究提示，小鼠的NB2淋巴瘤細胞存在泌乳素受體突變，提示淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展可能與之相關。人的Jurkat T-白血病細胞系依賴泌乳素生長，說明PRL可促進白血病細胞的生長。該患者在血象異常出現(xiàn)前已有垂體前葉后緣異常信號，化療后消失，提示可能為白血病細胞浸潤垂體所致，可導致調(diào)節(jié)垂體PRL分泌的下丘腦分泌抑制因子DA（PIF）因垂體侵犯而相應減少，使PRL水平增高[7-8]。急性白血病的常見浸潤部位為肝臟、脾臟、淋巴結(jié)等造血器官及組織，國內(nèi)外文獻尚未報道白血病細胞侵犯腺垂體，提示該患者的高泌乳素血癥不一定與垂體浸潤相關[9]。體內(nèi)外研究顯示，用抑制泌乳素分泌的藥物溴隱亭可降低白血病細胞的克隆形成能力，間接提示PRL的水平與白血病細胞生長相關，但在健康的血細胞和造血干/祖細胞中的影響可忽略不計[10-11]。國外報道，白血病細胞能分泌PRL，高濃度的PRL促進腫瘤細胞的生長，因為高濃度PRL會抑制NK 細胞和自然殺傷細胞的活性，相反低濃度的PRL可增強NK細胞和自然殺傷細胞對腫瘤細胞的免疫應答，促進腫瘤細胞的殺傷[12-14]。另外，在成人的高泌乳素血癥中NK細胞數(shù)量也會減少。也有研究提示，小鼠的淋巴細胞的胞漿內(nèi)有PRL的mRNA存在，可與免疫細胞表面的泌乳素受體結(jié)合，進而影響免疫細胞的功能。據(jù)報道，在慢性B淋巴細胞白血病患者中，和免疫球蛋白結(jié)合的沒有泌乳活性的PRL能促進白血病細胞的生長。PRL對腫瘤細胞具有保護作用，NK-LAK細胞促進腫瘤細胞的溶解是由于增加了近生理濃度的激素。此外，PRL與無效的低劑量的白介素-2（IL-2）具有協(xié)同作用，通過分泌γ-干擾素誘導針對原代白血病細胞的LAK活性。PRL和IL-2發(fā)熱合體和協(xié)同效應可能是通過激活信號轉(zhuǎn)導通路和轉(zhuǎn)錄因子，IRF-I是最高被發(fā)現(xiàn)的。這種轉(zhuǎn)錄因子參與了NK細胞對穿孔素依賴性殺傷的激活，因為缺乏IRF-I的小鼠缺乏抗腫瘤細胞毒性功能。進一步提示PRL為造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中間的聯(lián)通工具。結(jié)合上述文獻報道，可知急性白血病細胞可異位分泌PRL，高水平的PRL亦可促進白血病細胞的增殖，降低免疫細胞對白血病細胞的自然殺傷能力，且白血病細胞垂體浸潤也可導致高泌乳素血癥，溴隱亭對此類高泌乳素血癥療效不佳，無法改善患者的癥狀。因此，此類高泌乳血癥患者的治療應以急性淋巴細胞白血病的治療為主，待原發(fā)疾病緩解后泌乳素水平可自行下降至正常，無需使用抑制泌乳素分泌的藥物，可見圖2。這一點也與Hatfill等[15]的研究結(jié)果一致。Hatfill等[15]認為急性白血病細胞能異位分泌PRL，并用免疫斑及免疫電泳的實驗學方法證實了這一點。其動態(tài)觀察7倒初發(fā)白血病患者的PRL水平發(fā)現(xiàn)，2例治療前高泌乳素血癥的急性白血病患者經(jīng)化療后達到完全緩解和部分緩解后PRL水平降至正常。還有1例患者完全緩解后PRL為10 ng/mL，復發(fā)后為28 ng/mL，化療至再次完全緩解后為6.6 ng/mL，均提示PRL與急性白血病的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)等密切相關，監(jiān)測PRL水平有助于此類患者臨床療效的判斷和病情的監(jiān)測。此例患者的高泌乳素血癥出現(xiàn)時間早于血象異常的出現(xiàn)時間，且使用溴隱亭治療療效不佳，提示臨床中如遇到使用溴隱亭治療高泌乳素血癥療效不佳時需警惕白血病等其他疾病的可能，為患者爭取盡早治療的機會。PRL的水平隨白血病細胞減少而下降至正常，但PRL與急性淋巴細胞白血病發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)等相關機制仍需進一步擴大樣本進行體內(nèi)外實驗研究，為急性白血病患者的治療提供更多、更優(yōu)的選擇，也為病情監(jiān)測提供一個新的指標[16-17]。

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（收稿日期：2020-06-16）