沈 瑋 付雪梅 孫雪榕

（吉林省婦幼保健院（吉林省產(chǎn)科質(zhì)量控制中心），吉林 長春 130000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）在臨床上一般多指連續(xù)出現(xiàn)2次及以上的自然流產(chǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其的相關(guān)研究尚未得出確切的病因，但多數(shù)研究認為，主要與染色體因素、遺傳因素、患者自身感染、內(nèi)分泌、免疫異常及環(huán)境因素等相關(guān)[1]。有研究表示，RSA的發(fā)病率為5%～8%，其中約1%的女性經(jīng)歷過3次或以上的自然流產(chǎn)，而在這部分患者中出現(xiàn)RSA合并抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）的患者約占20%[2]。APS為一種非炎癥性自身免系統(tǒng)疾病。相關(guān)研究表明，APS合并RSA概率高達76%，2種疾病共存時患者表現(xiàn)出易栓傾向，若治療不及時，胎兒丟失率高達86%[3]。臨床中針對妊娠合并APS常用的治療方法為抗凝治療。但對生化妊娠2次及以上的RSA患者及不典型APS患者治療時間的選擇目前尚無明確定論。本研究旨在探討低分子肝素治療反復(fù)妊娠失敗合并抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL）陽性患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年3月至2020年3月我院收治的經(jīng)納入與排除標(biāo)準篩查后納入研究的334例反復(fù)妊娠失敗且合并APL陽性的RSA患者的臨床資料。依據(jù)患者治療方式的不同將患者分為對照組（168例）和觀察組（166例）。納入標(biāo)準：年齡23～38歲；患者在連續(xù)2次及以上在妊娠20周內(nèi)出現(xiàn)自然流產(chǎn)[4]；連續(xù)2次及以上診斷為生化妊娠；實驗室檢測APS患者的抗心磷脂抗體（ACA）、β2糖蛋白I（β2-GPI）、狼瘡抗凝物（LAC）；同時使用阿司匹林、低分子肝素治療。排除標(biāo)準：夫妻雙方染色體異常者；遺傳性易栓癥者；排卵障礙者；月經(jīng)不規(guī)律者；IVF/ICSI治療者；子宮、輸卵管功能異常者。本次研究均經(jīng)過倫理委員會批準，且患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組采用月經(jīng)后小劑量阿司匹林（LDA）聯(lián)合孕后加低分子肝素（LWMH）治療，LDA劑量為75 mg/d，LWMH劑量為4100 U/d。觀察組采用月經(jīng)后小劑量LDA聯(lián)合排卵后加低分子肝素（LWMH）治療，LDA劑量為75 mg/d，LWMH劑量為4100 U/d。在確診妊娠后再次進行APL檢測，之后每月1次，連續(xù)2次均為陰性者，根據(jù)超聲胎兒情況、動脈血流及孕婦凝血指標(biāo)等評估，減少孕婦用藥量或停藥。若持續(xù)陽性，則持續(xù)使用藥物直至孕36周或臨產(chǎn)前2～3周。所有產(chǎn)婦妊娠結(jié)局包括活產(chǎn)、流產(chǎn)、異位妊娠、生化妊娠等。

1.3 觀察指標(biāo) ①APSL檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測ACA、β2-GPI抗體，稀釋Russell毒蛇毒液檢測LAC。陽性判定標(biāo)準與相關(guān)指南要求一致。APL陽性合并APS受試者分為單抗體陽性（LAC、ACA、β2-GPI任一抗體陽性），雙抗體陽性（LAC-，ACA+，β2-GPI+；LAC+，ACA+，β2-GPI-），三抗體陽性（LAC+，ACA+，β2-GPI+）；其他組合未發(fā)現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；單因素分析年齡、反復(fù)流產(chǎn)、生化妊娠、活產(chǎn)、APL陽性類型、治療分組等變量與妊娠結(jié)局關(guān)系；多元回歸分年齡、不同治療方案與妊娠結(jié)局關(guān)系、效應(yīng)用OR表示，得出95%CI。妊娠結(jié)局采用二分類表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者APS陽性類型、年齡、流產(chǎn)次數(shù)、生化妊娠次數(shù)、活產(chǎn)史、妊娠結(jié)局中異位妊娠對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

將因變量設(shè)置為是否成功妊娠，將單因素分析中有意義的因素作為自變量行二分類后進行l(wèi)ogistic多因素回歸分析顯示，年齡、治療方案是影響妊娠結(jié)局的危險因素（P＜0.05）。調(diào)整后，年齡依然為患者妊娠結(jié)局的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者基本資料及妊娠結(jié)局

表2 多元回歸分析結(jié)果

3 討 論

反復(fù)妊娠失敗合并APL陽性患者為臨床中較為常見的RSA類型。生化妊娠一般多指血、尿HCG檢測結(jié)果為陽性，但超聲檢查未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)孕囊導(dǎo)致妊娠終止[5]。生化妊娠一般無任何顯著臨床癥狀，而正常受孕的女性中，會將該現(xiàn)象與月經(jīng)延遲混淆。臨床中生化妊娠的監(jiān)測標(biāo)準多為血β-HCG水平，并排除異位妊娠，直至血β-HCG＜5。有研究表示，生化妊娠會對下次妊娠產(chǎn)生一定影響[6]。近年來，生化妊娠愈發(fā)受到關(guān)注。而APS的診斷需在臨床與檢驗2個方面均滿足條件。相關(guān)研究表示，國內(nèi)患病人群中以不典型APS為主，且尚未有流行病學(xué)研究APS相關(guān)內(nèi)容[7]。因此，針對反復(fù)妊娠失敗患者應(yīng)進行病因篩查，及時針對病因治療，可有效提高妊娠成功率。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的活產(chǎn)率明顯高于對照組的活產(chǎn)率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。綜合分析得出，在低劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素可顯著提高反復(fù)妊娠失敗患者孕后活產(chǎn)率。低分子肝素除抗凝作用外，還會對患者體內(nèi)APL產(chǎn)生一定的影響，調(diào)節(jié)免疫抑制，并改善患者的妊娠結(jié)局[8]。阿司匹林通過抑制COX-1、PG合成酶的活性，達到減少TXA2生成的作用，改善子宮動脈血運與胎盤供血情況，促進妊娠結(jié)局的良好歸轉(zhuǎn)[9]。另外，低分子肝素治療時間也對患者活產(chǎn)率有一定的影響，本研究中孕前排卵后使用效果優(yōu)于孕后使用，且應(yīng)用后患者異位妊娠、生化妊娠、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局顯著降低[10]。本研究經(jīng)logistic多因素回歸分析顯示，年齡為影響妊娠結(jié)局的獨立危險因素（P＜0.05）。表明年齡越大患者的卵子質(zhì)量越差。

綜上所述，阿司匹林與低分子肝素聯(lián)合使用可顯著提高妊娠失敗合并APL陽性患者的活產(chǎn)率，低分子肝素盡早應(yīng)用（在孕前排卵后）的臨床療效顯著優(yōu)于孕后應(yīng)用。