陳伍，趙勝，周向軍，程帆

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，武漢 430000)

糖尿病是一種由多因素導(dǎo)致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其慢性并發(fā)癥主要是微血管病變和大血管病變。糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后。DKD的概念由美國(guó)國(guó)家腎臟基金會(huì)于2007年首次提出[1]，該疾病進(jìn)程一般始于尿蛋白排泄率升高，隨后逐漸發(fā)展為嚴(yán)重的蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)降低，最終發(fā)展為終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)。在病理變化上，DKD主要表現(xiàn)為腎小球基膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚、腎小球系膜擴(kuò)張及足細(xì)胞損傷。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)高血糖、高血壓和血脂異常等疾病的管理，DKD的發(fā)病率逐漸趨于穩(wěn)定，但受影響患者的絕對(duì)數(shù)仍在增加，DKD也成為新發(fā)ESRD的主要病因[2]。我國(guó)是糖尿病患者最多的國(guó)家之一[3]，DKD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，需要接受透析和腎臟移植治療的ESRD患者也日益增多。目前普遍認(rèn)為DKD的發(fā)生和發(fā)展主要與遺傳因素、血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、炎癥反應(yīng)、糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激和腎小球的病理改變及細(xì)胞損傷等有關(guān)?，F(xiàn)就DKD的發(fā)病機(jī)制和研究進(jìn)展予以綜述。

1 遺傳因素

遺傳因素是DKD的重要發(fā)病因素之一。全球有大量的糖尿病患者，但并非所有糖尿病患者均發(fā)展為DKD，表明遺傳易感性與DKD密切相關(guān)[4]。此外，DKD的家族聚集性也證實(shí)了遺傳因素在其發(fā)病過(guò)程中的重要作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究指出，特定位點(diǎn)的遺傳變異與DKD患病風(fēng)險(xiǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的正相關(guān)性[5]，其中染色體3q、6p、7p、7q、10q、18q、19q和22q均與DKD顯著相關(guān)。目前已發(fā)表的全基因組關(guān)聯(lián)研究包括糖尿病腎臟遺傳學(xué)、糖尿病腎病的家庭調(diào)查、國(guó)際腎病遺傳學(xué)研究，其中國(guó)際腎病遺傳學(xué)研究在第4號(hào)染色體ALL-1融合基因4/脆弱X智力低下蛋白2家族成員3中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與ESRD相關(guān)的內(nèi)含子單核苷酸多態(tài)性(rs7583877)，其人群歸因危險(xiǎn)度為3.5%～10%[5]。慢性腎臟病遺傳學(xué)聯(lián)盟發(fā)現(xiàn)了超過(guò)25個(gè)具有全基因組意義的位點(diǎn)[6-7]。此外，許多基因(如吞噬和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)蛋白1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)、漿細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化遷移基因1、半胱氨酸-tRNA合成酶、乙酰輔酶A羧化酶β、肌肽酶1、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶1、促紅細(xì)胞生成素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白拮抗劑1均是DKD的易感基因，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因與DKD的關(guān)聯(lián)研究最多。研究表明，DKD風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與多個(gè)具有較小效應(yīng)的基因遺傳有關(guān)[8]。

2 血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)

血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)在DKD發(fā)展過(guò)程中起重要的調(diào)節(jié)作用。高血糖使通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)屏障的葡萄糖增加，導(dǎo)致近端腎小管對(duì)葡萄糖的過(guò)度再吸收。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增加和近端腎小管細(xì)胞的能量依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的大量增加共同促進(jìn)了葡萄糖的過(guò)度再吸收，這種變化極大地增加了腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的需氧量，誘發(fā)了腎臟的相對(duì)缺血，并增加了中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白和腎損傷分子1等細(xì)胞應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)[9-10]。近端腎小管負(fù)荷的增加導(dǎo)致近端腎小管肥大和伸長(zhǎng)擴(kuò)張，腎臟肥大[10]。近端腎小管處的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2在重吸收葡萄糖的同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)大量的鈉，使遠(yuǎn)端腎小管和致密斑處的氯化鈉濃度降低，隨后感受到鈉離子濃度降低的致密斑通過(guò)球管反饋擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞分泌腎素，并通過(guò)血管緊張素家族的相繼激活生成血管緊張素Ⅱ，選擇性收縮出球小動(dòng)脈，上述血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使GFR持續(xù)升高，引起腎小球超濾和腎小球高血壓。隨著腎小球肥大的進(jìn)行性發(fā)展，腎小球內(nèi)壓力有所下降，但腎小球超濾持續(xù)存在[10-11]。在臨床治療中，積極調(diào)控高血壓對(duì)DKD的治療十分重要。高血壓作為糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，在DKD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，兩者相互影響可促使GFR的進(jìn)行性下降。

3 糖脂代謝紊亂

高血糖是DKD發(fā)病的重要介導(dǎo)因素。葡萄糖代謝紊亂所產(chǎn)生的許多代謝產(chǎn)物在DKD的發(fā)展過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用。治療糖尿病并發(fā)癥的試驗(yàn)表明，嚴(yán)格的血糖控制能使1型糖尿病患者DKD的發(fā)生率降低50%以上，可能與高血糖水平導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)其凋亡有關(guān)[12]。

3.1高血糖促使己糖胺途徑增強(qiáng) 體內(nèi)葡萄糖通過(guò)糖酵解途徑、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP給機(jī)體供能。在高血糖狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和足細(xì)胞中的葡萄糖氧化途徑被破壞，使葡萄糖向脂肪酸和酮類等替代生物能源轉(zhuǎn)換，并導(dǎo)致細(xì)胞損傷[13]。同時(shí)，近端腎小管中糖酵解途徑、葡萄糖有氧和無(wú)氧代謝均有所增加，己糖胺途徑顯著增強(qiáng)[14]，在此途徑中，6-磷酸果糖從糖酵解途徑中轉(zhuǎn)移，在6-磷酸果糖?；D(zhuǎn)移酶的作用下生成6-磷酸葡萄糖胺，并最終轉(zhuǎn)化為二磷酸尿嘧啶N-乙酰氨基葡萄糖；其中，葡萄糖胺使細(xì)胞內(nèi)ATP水平降低，從而抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上游各靶點(diǎn)的磷酸化激活，進(jìn)而抑制胰島素效應(yīng)并加重代謝紊亂。

3.2高血糖導(dǎo)致多元醇途徑增強(qiáng) 多元醇通路由醛糖還原酶和山梨糖醇脫氫酶共同催化完成，其中醛糖還原酶是該途徑的限速酶。醛糖還原酶將還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)轉(zhuǎn)化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的過(guò)程中將葡萄糖還原為山梨糖醇。正常情況下，醛糖還原酶對(duì)葡萄糖親和力較低，多元醇途徑處于低代謝率狀態(tài)。在高血糖情況下，醛糖還原酶對(duì)葡萄糖的親和力升高，多元醇途徑被激活并代謝產(chǎn)生大量山梨醇。由于腎臟細(xì)胞對(duì)山梨醇的通透性較差，其氧化產(chǎn)物果糖不易代謝，致使細(xì)胞內(nèi)滲透壓急劇上升，最終導(dǎo)致腎臟細(xì)胞水腫及損傷并影響生理功能，從而進(jìn)一步加重腎損傷。

3.3高血糖致晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)增加 AGEs是體內(nèi)高糖狀態(tài)下蛋白質(zhì)、脂肪及核酸與還原糖之間發(fā)生非酶性催化反應(yīng)的終末產(chǎn)物，能促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的釋放，刺激膠原基質(zhì)成分合成，導(dǎo)致GBM增厚，從而影響濾過(guò)膜功能，最終導(dǎo)致GFR的進(jìn)行性改變以及腎小球功能的喪失。此外，AGEs與其受體的相互作用在DKD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。AGEs受體是一種多配體受體，廣泛存在于平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。高血糖時(shí)，AGEs與巨噬細(xì)胞上AGEs受體結(jié)合導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)和核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)激活，NF-κB調(diào)控白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1α、IL-6和腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子的釋放并激活炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加劇腎臟細(xì)胞損傷。此外，NF-κB還能促進(jìn)內(nèi)皮素1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)和釋放，這些細(xì)胞因子能介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和組織細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而加重腎小球功能的損傷[15]。一項(xiàng)對(duì)長(zhǎng)期糖尿病患者(病程>50年)的研究發(fā)現(xiàn)，非DKD患者的腎小球丙酮酸激酶水平高于DKD患者，表明維持葡萄糖氧化對(duì)于預(yù)防足細(xì)胞和腎小球損傷具有重要作用[16]。

3.4脂質(zhì)代謝異常參與DKD的發(fā)展 脂質(zhì)代謝異?？赏ㄟ^(guò)多種途徑參與DKD的發(fā)展過(guò)程，糖尿病患者腎臟脂質(zhì)的蓄積和脂肪酸氧化的改變是DKD進(jìn)展過(guò)程的重要環(huán)節(jié)。高脂血癥會(huì)增加白蛋白的脂肪酸含量，白蛋白結(jié)合的長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸可能在腎小管損傷中發(fā)揮重要作用[17]。腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)CD36轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攝取長(zhǎng)鏈脂肪酸，而糖尿病患者的CD36表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步加重了脂肪酸蓄積，蓄積的脂肪酸通過(guò)激活p38促分裂原活化的蛋白激酶通路誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡。此外，有研究表明，與白蛋白結(jié)合的非酯化脂肪酸數(shù)量的增加會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙和過(guò)氧化物的產(chǎn)生，最終誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的凋亡[18]。除脂肪酸攝取增加外，腎臟內(nèi)脂質(zhì)合成增加也是脂質(zhì)積累的重要原因。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol-regulatory element binding proteins，SREBPs)負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)膽固醇的合成、攝取以及脂肪酸的生物合成。哺乳動(dòng)物的SREBPs由固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子-1和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子-2共同編碼，高血糖時(shí)SREBP1信使RNA的表達(dá)顯著增加，腎臟三酰甘油水平顯著升高，進(jìn)一步加重了脂質(zhì)代謝紊亂和腎臟的脂質(zhì)蓄積。腎小球脂質(zhì)沉積還可刺激細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)蓄積，并最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎功能進(jìn)行性損傷。

4 炎癥反應(yīng)

DKD被普遍認(rèn)為是一種炎癥反應(yīng)性疾病，且炎癥水平隨病程進(jìn)展而加重，最終導(dǎo)致腎小球硬化。有研究表明，腎臟的炎癥標(biāo)志物與蛋白尿、ECM沉積以及GFR進(jìn)行性下降相關(guān)[19-20]。DKD早期，白細(xì)胞大量聚集在腎小球和腎小管間質(zhì)中，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥因子大量釋放在DKD的發(fā)展進(jìn)程中起重要作用。

炎癥相關(guān)基因和途徑的激活及持續(xù)表達(dá)在DKD的發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。由于組織損傷，炎癥細(xì)胞大量聚集于腎臟組織，大量炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)物[如細(xì)胞因子、趨化因子、激活的補(bǔ)體和活性氧類(reactive oxygen species，ROS)]誘導(dǎo)了DKD的產(chǎn)生。在腎小球超濾及腎纖維化存在的情況下，敲除Rag1小鼠并未出現(xiàn)糖尿病相關(guān)蛋白尿[21]。此外，趨化因子受體抑制劑可減輕2型糖尿病和慢性腎臟病患者的蛋白尿[22]。糖尿病大鼠模型腎臟炎癥細(xì)胞的聚集程度與腎功能下降密切相關(guān)，抑制炎癥細(xì)胞的募集可明顯減輕腎臟損傷[23]。由此可見(jiàn)，抑制腎臟炎癥細(xì)胞聚集可有效預(yù)防蛋白尿的產(chǎn)生并減輕腎臟損傷。炎癥因子在DKD發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。在DKD中，趨化因子5、IL-6、腫瘤壞死因子-α和單核細(xì)胞趨化因子-1等細(xì)胞因子的表達(dá)均有所增加。IL-6和腫瘤壞死因子-α的大量釋放增強(qiáng)了腎臟的局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了系膜細(xì)胞的增生，導(dǎo)致ECM的沉積加快并加重了腎臟損傷。敲除或抑制單核細(xì)胞趨化因子-1能有效延緩DKD進(jìn)展。NF-κB和Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活是細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵，兩者均可通過(guò)調(diào)節(jié)刺激黏附分子和促炎因子的表達(dá)加快DKD的進(jìn)程[24-25]。

5 氧化應(yīng)激

高血糖可誘導(dǎo)有毒中間體的生成，ROS則是最重要的中間體之一。ROS在多種細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和免疫防御等生理過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。ROS的蓄積和超氧化物的生成是高血糖時(shí)發(fā)生DKD的重要原因，易導(dǎo)致ESRD[26]。黃嘌呤氧化酶、細(xì)胞色素P450、脫偶聯(lián)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶、線粒體呼吸鏈和NADPH氧化酶均在ROS合成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其中線粒體功能障礙和NADPH氧化酶最重要[27-28]。在生理?xiàng)l件下，腎臟中的黃嘌呤氧化酶可通過(guò)嘌呤代謝途徑產(chǎn)生難以檢測(cè)的ROS。Eid等[29]的研究表明，細(xì)胞色素P450(尤其是細(xì)胞色素4A)可通過(guò)激活NADPH氧化酶誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，引起糖尿病小鼠的腎臟細(xì)胞損傷和死亡。脫偶聯(lián)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶可促進(jìn)ROS的生成，同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)一氧化氮利用度下降，而一氧化氮的蓄積可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙并破壞濾過(guò)膜功能[30]。此外，糖尿病患者的線粒體底物氧化增強(qiáng)，線粒體膜電位隨之增強(qiáng)，電子通過(guò)線粒體電子傳輸鏈轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致超氧化物產(chǎn)生。在生理?xiàng)l件下，大多數(shù)NADPH氧化酶的構(gòu)成活性較低，但糖尿病時(shí)NADPH氧化酶的活性被激活。所有的NADPH氧化酶亞型均是跨膜蛋白，可將NADPH上的電子轉(zhuǎn)移至整個(gè)生物膜，隨即將氧分子還原為超氧化物O2-，該途徑生成的超氧化物超過(guò)了體內(nèi)超氧化物歧化酶的處理能力，導(dǎo)致超氧化物在腎臟蓄積。此外，高血糖狀態(tài)下的腎臟局部炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，炎癥因子大量釋放，ROS生成增多，ROS蓄積使線粒體功能受損，進(jìn)一步增強(qiáng)了氧化應(yīng)激反應(yīng)，炎癥細(xì)胞大量增加并釋放大量細(xì)胞因子，進(jìn)一步加重了DKD患者的腎臟組織局部炎癥。研究顯示，氧化應(yīng)激還可損傷胰島β細(xì)胞，由于胰島β細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶水平較低，較易受到ROS的影響[31]。ROS可通過(guò)直接破壞胰島β細(xì)胞的DNA和蛋白質(zhì)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，還可作為信號(hào)分子參與調(diào)節(jié)胰島素分泌，從而間接抑制胰島β細(xì)胞的功能，導(dǎo)致糖代謝紊亂的進(jìn)一步加重[32]。此外，ROS還可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞的損傷及凋亡而導(dǎo)致功能障礙，腎小球?yàn)V過(guò)膜的結(jié)構(gòu)隨之破壞并最終引起腎損傷，導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生。

6 腎小球的病理改變及細(xì)胞損傷

DKD的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，遺傳因素、血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的共同作用可誘導(dǎo)腎小球結(jié)構(gòu)的改變和功能的損傷，其中以內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、GBM增厚、系膜擴(kuò)張、足細(xì)胞損傷為主。腎小球的病理改變及細(xì)胞損傷可直接影響腎小球的濾過(guò)功能，導(dǎo)致蛋白尿。

6.1內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 以血管通透性增加、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及血管張力失調(diào)為特征的系統(tǒng)性內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的重要致病機(jī)制之一。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞是構(gòu)成腎小球?yàn)V過(guò)膜的重要部分，其功能障礙可致微血管通透性改變及白蛋白異常濾過(guò)，臨床表現(xiàn)為微量白蛋白尿。因此，微量白蛋白尿是衡量系統(tǒng)性內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的重要指標(biāo)之一。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面的某些蛋白聚糖和糖蛋白與可溶性分子結(jié)合并形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面的窗孔被帶負(fù)電荷的糖萼覆蓋，糖萼通過(guò)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞相連。而糖萼內(nèi)硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素和透明質(zhì)酸等組分的丟失可增加腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。高血糖可能通過(guò)誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生和蓄積干擾硫酸乙酰肝素的生成，進(jìn)而破壞糖萼組分，最終導(dǎo)致微量白蛋白尿的生成。此外，高血糖能誘導(dǎo)下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白和活化蛋白C的表達(dá)，并進(jìn)一步加重內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[33]。局部炎癥反應(yīng)和ROS蓄積還可直接造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和凋亡，并影響其功能。

6.2GBM增厚和腎小球系膜擴(kuò)張 正常人體內(nèi)的GBM主要由Ⅳ型膠原蛋白、層粘連蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞和蛋白多糖等構(gòu)成，而系膜基質(zhì)主要由膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白等構(gòu)成。DKD患者GBM中Ⅳ型膠原蛋白和系膜基質(zhì)中纖連蛋白的表達(dá)明顯增加[34]。DKD早期即存在GBM增厚，且GBM增厚與內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞產(chǎn)生的ECM異常轉(zhuǎn)換和修飾有關(guān)。高血糖水平下，足細(xì)胞能夠大量合成并釋放Ⅳ型膠原蛋白的α3鏈和α5鏈。此外，在高血糖水平的刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)了對(duì)Ⅳ型膠原蛋白α1鏈和蛋白多糖的合成。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子在高血糖誘導(dǎo)下被大量釋放，直接刺激腎小球系膜細(xì)胞增殖并產(chǎn)生ECM[35]。然而，人體內(nèi)腎小球基質(zhì)的合成及降解往往處于平衡狀態(tài)，其降解主要依靠基質(zhì)金屬蛋白酶，而基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可與基質(zhì)金屬蛋白酶結(jié)合并抑制其酶活性[36]。高血糖可下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的信使RNA水平，并上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的信使RNA水平，以減緩腎小球基質(zhì)蛋白的降解；基質(zhì)金屬蛋白酶合成增加和降解抑制使腎小球基質(zhì)大量沉積，并最終導(dǎo)致GBM增厚和腎小球系膜基質(zhì)的擴(kuò)張；GBM增厚伴隨電荷和結(jié)構(gòu)的變化，并導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生；腎小球系膜的擴(kuò)張使其緊貼腎小球毛細(xì)血管，使濾過(guò)表面積減小、管腔變窄，從而引起腎小球高血壓、蛋白尿和濾過(guò)功能減退。

6.3足細(xì)胞損傷 糖尿病還能誘發(fā)足細(xì)胞損傷，其典型特征為細(xì)胞肥大和足細(xì)胞丟失。2型糖尿病患者足細(xì)胞數(shù)量的減少與蛋白尿和GFR降低密切相關(guān)[37]。目前認(rèn)為，足細(xì)胞丟失的潛在機(jī)制可能為葡萄糖和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β直接誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡，或整聯(lián)蛋白α3β1表達(dá)的喪失[38]。此外，裂隙隔膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定對(duì)維持腎小球?yàn)V過(guò)功能起重要作用。腎病蛋白是一種重要的足細(xì)胞蛋白，不僅參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)，還直接參與裂隙隔膜的構(gòu)成，腎病蛋白的缺乏可損害裂隙隔膜的完整性并導(dǎo)致尿白蛋白排泄增加。高血糖可通過(guò)上調(diào)蛋白激酶Cα增強(qiáng)β-抑制蛋白與腎病蛋白的相互作用，并增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)腎病蛋白的胞吞作用，導(dǎo)致腎病蛋白水平下降，破壞裂隙隔膜[39]。此外，高血糖還可通過(guò)下調(diào)CD2AP以及上調(diào)CIN85改變腎病蛋白和其他裂隙隔膜成分的翻譯后修飾，引起泛素化反應(yīng)，使細(xì)胞對(duì)腎病蛋白的胞吞作用增強(qiáng)[40]。除影響裂隙隔膜結(jié)構(gòu)的完整性外，糖尿病患者腎病蛋白表達(dá)降低還能阻礙足細(xì)胞內(nèi)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并加重DKD[41]。高血糖引起的ROS蓄積還可直接誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致足細(xì)胞丟失。存活的足細(xì)胞通過(guò)改變形狀和大小以覆蓋裸露的GBM部分，但此補(bǔ)償機(jī)制只有細(xì)胞數(shù)量維持在一定水平時(shí)才能發(fā)揮作用。除氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡外，機(jī)械力引起的足細(xì)胞與GBM脫離也可導(dǎo)致足細(xì)胞丟失，腎小球超濾引起腎小球性高血壓和腎小球肥大，繼而引起GBM表面積擴(kuò)大，導(dǎo)致足細(xì)胞脫落。在動(dòng)物模型中，足細(xì)胞丟失超過(guò)20%便會(huì)導(dǎo)致不可逆的腎小球損傷，主要表現(xiàn)為蛋白尿、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和ESRD[42]。

7 小 結(jié)

糖尿病可導(dǎo)致全身微血管病變，DKD是最常見(jiàn)最主要的微血管并發(fā)癥，已成為新發(fā)ESRD的主要原因。DKD的發(fā)病因素及發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，同時(shí)涉及多種細(xì)胞和多種信號(hào)通路的激活。遺傳因素、血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、炎癥反應(yīng)、代謝紊亂、氧化應(yīng)激和腎小球的病理改變及細(xì)胞損傷等在DKD的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它們共同作用導(dǎo)致了DKD的發(fā)生和發(fā)展。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2是近年來(lái)DKD治療的研究重點(diǎn)，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑能有效改善腎小球超濾并減緩DKD進(jìn)程。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑的使用在調(diào)控血壓的同時(shí)也降低了高血壓患者白蛋白尿的發(fā)生率，但目前仍然缺乏臨床治療DKD的特效藥，且DKD的發(fā)病機(jī)制和治療方式仍需更深入的研究。