黃園媛，陸 唯，韋雯涵，蔣東麗

(桂林醫(yī)學院藥學院，廣西桂林 541100)

腫瘤性疾病是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，發(fā)展高效的腫瘤診療方法成為現(xiàn)代醫(yī)學及相關學科的研究熱點。目前，臨床中常用的電子計算機斷層掃描成像(CT)、核磁共振(MRI)、熒光成像(FL)等成像技術可為腫瘤的篩查、診斷和療效評估提供了直接且直觀的證據(jù)，但仍面臨有效篩查手段少、早期診斷技術不完善的困境；而現(xiàn)行的手術、放射線和化學等治療方法，雖可減緩腫瘤的生長和轉移、延長患者的壽命，但存在治療周期長、毒副作用明顯和復發(fā)風險高等問題。

納米金屬有機框架(NMOFs)是一類由金屬離子或金屬團簇與有機配體通過配位鍵自組裝而成的新型多孔納米材料，可實現(xiàn)抗癌藥物的高效運輸及控釋，還可通過選擇具有腫瘤微環(huán)境響應性質(如：酸性、氧化還原性等)的配體或具有治療作用的配體(如：光敏劑分子、前藥等)[1]與不同的金屬離子(如：錳、鋅、鐵等)構建不同結構和性質的NMOFs用于腫瘤的診斷和治療。

近年來，NMOFs在構建腫瘤診療多功能平臺方面顯現(xiàn)出無可比擬的優(yōu)勢，可為腫瘤個性化和精準治療提供解決方案。本文介紹了可用于腫瘤診療領域的NMOFs的研究進展，并結合腫瘤診療中對NMOFs的特殊要求對其今后的發(fā)展趨勢進行了展望。

1 應用于腫瘤多模式成像

MRI、FL、CT等影像學技術是目前臨床上普遍使用的腫瘤診斷技術。單一成像模式具有局限性，如FL具有高靈敏度，但穿透深度相對較低；MRI具有高分辨率和良好的軟組織對比度，但靈敏度相對較低；CT成像具有高分辨生物組織的三維結構細節(jié)，但對軟組織的敏感度相對較低。多模式成像可兼具各種成像技術的優(yōu)勢，對腫瘤的準確識別和診斷具有重要意義。

NMOFs為多模式成像的構建提供了一個理想的平臺，通過合成方案設計可構建具有多種造影劑功能的NMOFs，從而實現(xiàn)腫瘤部位的多模式成像。Wang等[2]以具有紅色熒光的Ru[4,4’-(COOH)2bpy]32+為配體、具有磁共振響應的Gd和X射線衰減的Yb為中心離子合成了三模式成像的NMOFs，該材料集紅色熒光成像的高靈敏度、MRI成像的深穿透度、CT成像的三維空間分辨率為一體，可提供全面、互補的成像信息從而實現(xiàn)高效成像。Shang等[3]合成的Au@MIL-88(Fe)納米粒子兼具CT、MRI、PA(光聲)三種成像功能，該納米探針具有低細胞毒性、高對比度、高穿透深度和高空間分辨率，可用于膠質瘤的準確、無創(chuàng)傷成像和診斷。

2 應用于腫瘤治療

2.1 藥物的控釋載體

NMOFs具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，其載藥量高，可通過高滲透長滯留效應實現(xiàn)在腫瘤處的富集與藥物控釋，進一步修飾腫瘤靶向小分子可增強其腫瘤靶向與治療效果，從而減輕傳統(tǒng)給藥方式所帶來的毒副作用。

NMOFs裝載藥物的方法有：(1)先合成NMOFs，再通過物理吸附或化學鍵鍵合的方式載藥，此法載藥量通常較低。如Anand等[4]利用MIL-100(Fe)的孔道裝載阿霉素，其載藥量為9wt%。(2)一鍋法，即在合成NMOFs的同時加入藥物，使藥物被“封裝”在NMOFs的孔道中[5]，此法宜在常溫下進行已避免高溫破壞藥物的結構。(3)將藥物分子做成前藥與金屬離子配位構建NMOFs。如SU等[6]以姜黃素與Zn2+配位構建了medi-MOFs-1，再利用其孔道裝載布洛芬以實現(xiàn)雙藥物抗癌。

近期，具有癌癥治療功能的新型智能NMOFs不斷涌現(xiàn)，在某種外因(如pH，磁場，離子，溫度等)刺激下，智能NMOFs會“智能”地的釋放出所裝載的藥物。如具有pH響應的裝載阿霉素(DOX)的ZIF-8載藥體系[7]，在酸性環(huán)境下藥物釋放量較大，對MCF-7細胞的抑制作用遠遠高于游離DOX。除了裝載化學藥物外，此類智能NMOFs亦可作為寡核苷酸(如DNA或siRNA)的理想載體，保護其免受體內(nèi)核酸酶降解，增強其細胞攝取以達到基因治療的目的。Pan等[8]先在羧基化的介孔氧化硅納米顆粒表面原位合成ZIF-8薄膜，通過靜電作用有效負載siRNA，保護siRNA不被核酸酶降解，ZIF-8在微酸性的腫瘤環(huán)境下發(fā)生裂解，同時釋放siRNA和化療藥物，可使化療療效顯著提高。

2.2 光熱治療

光熱治療法(PTT)是用近紅外光照射具有較高光熱轉換效率的材料(光熱劑)將光能轉化為熱能以殺死癌細胞的一種治療方法。PTT具有侵入性小和實施方便等優(yōu)點。目前，具有腫瘤的光熱治療功能的NMOFs一般是通過將NMOFs與光熱劑復合或者裝載光熱劑而構建。HUANG等[9]以MIL-53作為微反應器，原位生長聚吡咯(PPy)納米顆粒制備了PPy@MIL-53，該材料載藥量高，并因其中PPy而具有優(yōu)異光熱性能。Luo等[10]以普魯士藍(PB)MOF為核、以卟啉摻雜的UIO-66-TCPP MOF為殼構建了核殼結構的PB@MOF材料，在808nm光輻照下，該材料的光熱轉換效率可達29.9%，而其光熱性能則源自其中普魯士藍MOF。

2.3 光動力治療

光動力療法(PDT)是用特定波長的光激發(fā)富集在腫瘤組織的光敏劑分子，氧分子獲得能量生成強活性單線態(tài)氧，氧化其附近的生物大分子，產(chǎn)生細胞毒性進而殺傷腫瘤細胞。具有腫瘤光動力治療功能的NMOFs合成方案主要有兩種：(1)利用NMOFs孔道裝載或通過化學鍵連接光敏劑。Fu等[11]用透明質酸(HA)改性的ZIF-8裝載光敏劑Ce6合成了ZIF-8@Ce6-HA，輻照后其產(chǎn)生的ROS，導致約88.4%的HepG2細胞死亡，且HA修飾增加了血液循環(huán)時間、降低了ZIF-8@Ce6的毒性。(2)以光敏劑為配體與金屬離子配位合成具有自帶光敏劑的NMOFs。崔華媛等[12]制備了可用于克服腫瘤缺氧的錳簇卟啉有機框架納米載體來增強光動力治療。

2.4 聯(lián)合治療

構建腫瘤多模式聯(lián)合治療體系是解決腫瘤患者對單一療法產(chǎn)生耐受性的有效途徑，可在更低劑量下產(chǎn)生更好療效從而避免高劑量帶來的毒副作用。李璟等[13]利用ZIF包裹二硫化鉬納米片和DOX構建一種可通過酸性pH和NIR光雙觸發(fā)的腫瘤化學/PTT協(xié)同治療體系。Jiang等[14]以ZIF-8裝載抗癌劑槲皮素和光熱劑CuS納米顆粒，實現(xiàn)化療與光熱治療的協(xié)同作用，并克服槲皮素的水溶性差的缺點，槲皮素與CuS在近紅外光照射下的協(xié)同作用顯著提高了抗癌效果，其PTT和PDT的組合可以在一種激光照射下得到兩種治療，降低了激光對患者的傷害。

3 NMOFs應用于腫瘤診療一體化

診療一體新模式可實現(xiàn)在早期診斷過程中抑制腫瘤的生長。NMOFs可同時將成像和治療并入單個納米級的材料中，構建具有診療一體功能的NMOFs備受關注。Wang等[15]以PB為核、ZIF-8為殼構建了雙MOF核殼結構的CSD-MOFs，可同時作為MRI和FL顯影劑，負載DOX的CSD-MOFs是一種高效的pH和近紅外雙刺激響應藥物遞送載體，CSD-MOFs@DOX+NIR的抗腫瘤療效分別是單一化療和單一熱療的7.16倍和5.07倍。

4 結論與展望

近年來，人們在新型NMOFs的構建及其在生物醫(yī)學領域中的應用方面開展了大量研究，具有不同功能的NMOFs不斷涌現(xiàn)，在腫瘤的多模式成像、聯(lián)合治療、診療一體化中展現(xiàn)出巨大的應用前景，但NMOFs應用于臨床實踐還面臨巨大的挑戰(zhàn)。

(1)NMOFs材料的合成問題。盡管已有大量的具有臨床應用價值的NMOFs材料體系被成功合成，但其合成工藝普遍過于復雜，如何在保證治療效果的同時簡化合成工藝以利于批量生產(chǎn)仍是研究者們需要關注的問題。

(2)材料性能的優(yōu)化問題。用于腫瘤診療領域的NMOFs材料，其毒性、穩(wěn)定性、生物相容性和生物可降解性等問題需要重點考慮，相關機理需要在體內(nèi)外進行深入的研究。已見報道的絕大多數(shù)NMOFs在短期內(nèi)沒有明顯的細胞毒性或動物毒性，但是其代謝途徑并不明確、其金屬離子會否造成累積性毒性、其配體有機小分子的代謝產(chǎn)物是否有毒等并未有深入評估，故NMOFs的長期生物安全性仍需要進一步評估。此外，NMOFs的穩(wěn)定性至關重要，若其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性差，藥物不能高效達到腫瘤部位，如何使其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性得到提升仍待繼續(xù)深入研究。

綜上所述，盡管目前仍有諸多問題有待解決，但基于NMOFs材料本身的優(yōu)勢，NMOFs在腫瘤臨床診療中的應用前景可期。