許宏明，李國(guó)偉

(1.泰州精英化成醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 泰州 225300；2.長(zhǎng)陽(yáng)土家族自治縣大堰鄉(xiāng)大堰初級(jí)中學(xué)，湖北 宜昌 443508)

共軛加成反應(yīng)，也稱Michael加成，具有高度原子經(jīng)濟(jì)性，在溫和的條件下即完成碳碳鍵的構(gòu)建。[1]該經(jīng)典反應(yīng)多年來(lái)一直是有機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn)，隨著金屬催化技術(shù)[2]和有機(jī)催化方法[3]日益完善，共軛加成反應(yīng)也取得了可喜的進(jìn)展。總結(jié)目前的研究成果我們發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在報(bào)道的方法所采用的給體和受體范圍還相對(duì)有限。在眾多的給體中，1,3-二羰基化合物和硝基烷烴因?yàn)榛钚暂^高而被廣泛使用。這兩類給體都含有兩個(gè)氧原子，能與過(guò)渡金屬絡(luò)合物或有機(jī)催化劑通過(guò)“兩點(diǎn)鍵合”的方式結(jié)合，從而導(dǎo)致給體被有效活化。盡管丙二氰的氰基具有豐富的轉(zhuǎn)化潛能，但由于兩個(gè)氮原子的孤對(duì)電子均為sp雜化，丙二腈只能以“單點(diǎn)鍵合”的方式與過(guò)渡金屬或有機(jī)催化劑結(jié)合，這導(dǎo)致其在相應(yīng)的共軛加成反應(yīng)中表現(xiàn)出較低的反應(yīng)活性。[4]另一方面，目前報(bào)道的Michael加成反應(yīng)主要以α,β-不飽和烯醛/酮[5]和硝基烯烴[6]作為受體，而α,β-不飽和羧酸及其衍生物[7]作為受體的反應(yīng)還有待進(jìn)一步的研究。由于羰基與直接相連的雜原子的共軛效應(yīng)使羰基的吸電子能力減弱，從而導(dǎo)致α,β-不飽和羧酸類化合物在共軛加成反應(yīng)中反應(yīng)活性不高。在本論文中，我們將進(jìn)一步拓展共軛加成反應(yīng)的底物適用范圍，以丙二氰為給體，在三乙烯二胺的催化下與低活性的受體α,β-不飽和吡唑酰胺發(fā)生Michael加成反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 藥品及儀器

肉桂酸及其類似物購(gòu)自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。3,5-二甲基吡唑、二環(huán)己基二亞胺(DCC)、三乙烯二胺(DABCO)、二氯甲烷、三氟甲苯、異丙醇(IPA)和四氫呋喃購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。4-二甲氨基吡啶(DMAP)、丙二氰和苯胺購(gòu)自北京伊諾凱科技有限公司。所有試劑均為分析純，未經(jīng)純化直接使用。

瓦里安 400 MHz型核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑，四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo))。

1.2 合成

1.2.1 受體的制備[8]

我們以肉桂酸及其類似物為原料，與氯代3,5-二甲基吡唑按照文獻(xiàn)方法發(fā)生縮合反應(yīng)，順利得到以下五個(gè)α,β-不飽和吡唑酰胺，其核磁氫譜與文獻(xiàn)一致。

1.2.2 丙二腈與α,β-不飽和吡唑酰胺的共軛加成反應(yīng)[9]

將丙二腈(39.6 mg, 0.6 mmol)和α,β-不飽和吡唑酰胺1a(82.7 mg, 0.4 mmol)加入到4 mL反應(yīng)瓶中，待兩者溶于三氟甲苯(2 mL)后加入三乙烯二胺(9.0 mL, 0.08 mmol)。將反應(yīng)體系置于室溫下攪拌，待α,β-不飽和吡唑酰胺1a完全轉(zhuǎn)化后(72 h)，經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)得98.0 毫克 3a，分離收率75%。白色固體，1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.26(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.76(dd, J = 19.4, 9.6 Hz, 1H), 3.87-3.92(m, 2H), 4.49(d,J= 5.2 Hz, 1H), 7.40-7.45(m, 5H)ppm。

加成產(chǎn)物3b和3c按照上述方法合成，反應(yīng)時(shí)間均為72 h。

3b，白色固體，分離收率65%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.26(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.74(dd,J= 18.4, 6.8 Hz, 1 H), 4.00(dd, J = 18.2, 8.2 Hz, 1H), 4.49(d,J= 5.6 Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 1H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.45(dd,J= 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.50(dd,J= 9.2, 2.4 Hz, 1H)ppm。

3c, 白色固體，分離收率81%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.27(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.84-3.92(m, 2H), 4.47(d,J= 4.4 Hz, 1H), 7.37-7.42(m, 4H)ppm。

化合物3d和3e以異丙醇(IPA)為溶劑按照類似方法合成，在反應(yīng)完后減壓蒸除溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)得目標(biāo)化合物，反應(yīng)時(shí)間均為72 h。

3d，白色固體，分離收率68%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.31(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.72(dd,J= 19.4, 9.4 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.83-3.86(m, 2H), 4.43(d,J= 5.2 Hz, 1H), 6.93-6.95(m, 2H), 7.33-7.36(m, 2H)ppm。

3e, 淡黃色固體，分離收率50%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.27(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.70(dd,J= 18.2, 7.8 Hz, 1H), 3.88(dd,J= 18.2, 6.6 Hz, 1H), 4.07-4.12(m, 1H), 4.51(d,J= 5.2 Hz, 1H), 6.39(m, 1H), 6.46(d,J= 3.6 Hz, 1H), 7.45(d,J= 0.8 Hz, 1H)ppm。

1.2.3 產(chǎn)物的氨解

待3a(39.2 mg, 0.12 mol)溶于四氫呋喃(1 mL)后，向溶液中加入苯胺(43 μL, 0.48 mol)，加熱回流并攪拌過(guò)夜。一旦薄層色譜顯示3a完全轉(zhuǎn)化，立即減壓蒸餾除去溶劑，混合物經(jīng)柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚)得到白色固體28.1 毫克，分離收率81%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 2.91(dd,J= 15.6, 4.0 Hz, 1H), 3.06(dd,J= 15.8, 9.4 Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 4.75(d,J= 4.4 Hz, 1H), 7.14-7.15(m, 1H), 7.25-7.40(m, 9H)ppm。

2 結(jié)果與討論

如表1所示，在三乙烯二胺的催化下α,β-不飽和吡唑酰胺能順利與丙二氰發(fā)生共軛加成反應(yīng)，以中等以上產(chǎn)率(50-81%)得到相應(yīng)的加成產(chǎn)物。我們建立的方法具有廣泛的底物適用范圍，各種不同電子性質(zhì)的受體3c和3d均能夠以滿意的收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物(entries 3 and 4)。需要注意的是，富電子的受體3d在三氟甲苯中表現(xiàn)出較低的反應(yīng)活性，但是將反應(yīng)溶劑更換為質(zhì)子性的異丙醇后，加成反應(yīng)順利進(jìn)行。如表1所示，位阻對(duì)反應(yīng)表現(xiàn)出一定的影響，鄰位取代的受體1b也能夠被催化體系兼容(entry 2)。與對(duì)位取代的受體相比，反應(yīng)以略低的產(chǎn)率獲得加成產(chǎn)物。除芳環(huán)外，雜環(huán)取代的受體也是優(yōu)良的反應(yīng)受體，但是此時(shí)反應(yīng)也需要用異丙醇作溶劑才能獲得滿意的轉(zhuǎn)化率(entry 5)。

表1 丙二氰與α,β-不飽和吡唑酰胺的共軛加成反應(yīng)

加成產(chǎn)物是有用的合成前體，加熱回流即順利發(fā)生氨解反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為含有三個(gè)氮原子的酰胺4(eq 3)。

3 結(jié)論

我們成功地開(kāi)發(fā)了一種低活性的α,β-不飽和吡唑酰胺參與的共軛加成反應(yīng)。該方法表現(xiàn)出較好的底物適應(yīng)范圍，在三乙烯二胺的催化下，各種不同類型的α,β-不飽和吡唑酰胺都能夠順利與丙二氰發(fā)生共軛加成。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過(guò)1H-NMR驗(yàn)證，并且與早期文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相符。