張于思，段淑榮

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex encephalitis，HSE)為全球最常見的腦炎之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球HSE的發(fā)病率為每年(1.5～7)人/10萬[1]。隨著阿昔洛韋等抗病毒藥物的應(yīng)用，HSE病死率已從79%降至20%以下，但幸存者的致殘率仍高達(dá)58%[2]，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。在成人HSE病例中，1型單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)為主要的致病病毒株，占全部感染總數(shù)的90%[3]。目前HSE的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，人們較為接受的觀點(diǎn)為HSV可能潛伏于宿主的外周神經(jīng)節(jié)內(nèi)，在特定條件下(應(yīng)激、免疫抑制等)重激活后沿神經(jīng)纖維逆行入顱造成顱內(nèi)感染。在病理上，HSV往往侵犯一側(cè)或雙側(cè)的顳葉、額葉及邊緣系統(tǒng)，造成腦組織水腫、軟化及出血壞死，此類病理改變與患者出現(xiàn)癲癇、精神癥狀及人格改變等臨床癥狀及后遺癥的發(fā)生密切相關(guān)，且可能導(dǎo)致某些HSE感染后相關(guān)疾病(如自身免疫性腦炎、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病及腦血管病)的發(fā)生，進(jìn)一步加重患者的癥狀，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。研究顯示，早期的診斷與治療對降低患者的病死率與致殘率有極大幫助[4]，但臨床上由于地域醫(yī)療條件的不同，HSE的診斷與治療依然出現(xiàn)顯著的延后現(xiàn)象，對患者的預(yù)后造成極大影響。如何進(jìn)行高效準(zhǔn)確的HSE診療仍是目前臨床醫(yī)師面臨的最大難題?，F(xiàn)就HSE的診斷及治療進(jìn)展予以綜述。

1 HSE的臨床診斷

1.1病史及臨床表現(xiàn) 患者的病史及臨床表現(xiàn)是診斷HSE過程中最重要也是醫(yī)師能最快獲得的臨床資料，對HSE患者的診斷具有重要作用，且不能為任何一種檢查手段所替代。HSE起病較急，前驅(qū)期可有口周或生殖器皰疹病史，免疫功能低下者可能有應(yīng)激、服用免疫抑制劑及人類免疫缺陷病毒等誘因。一項(xiàng)跨國HSE流行病學(xué)調(diào)查顯示，HSE最常見的臨床表現(xiàn)包括意識(shí)的改變(80.2%)、定向障礙(58.3%)、人格改變(32.4%)、言語障礙(28.8%)、驚厥(25.9%)、失憶(25.9%)、幻覺(6.1%)和意志力喪失(4.2%)等，而輕偏癱和顱神經(jīng)麻痹相對較少(< 1%)[5]。但臨床工作中并非所有患者均會(huì)出現(xiàn)上述表現(xiàn)，輕癥患者常以發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐等顱內(nèi)壓升高為主，而重癥患者往往以意識(shí)障礙為主訴入院；同時(shí)HSE患者還可能出現(xiàn)其他少見、孤立的神經(jīng)系統(tǒng)局灶性體征(如與額顳部損害有關(guān)的失語、緘默癥以及人格改變)[6]以及與邊緣系統(tǒng)損害有關(guān)的精神病及精神癥狀[7]，甚至出現(xiàn)影響自主神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生汗毛直立等其他特殊類型的臨床表現(xiàn)[8]。上述現(xiàn)象極大地增加了入院時(shí)HSE的診斷難度，延長了HSE診斷所需的時(shí)間。因此，臨床醫(yī)師在診療過程中應(yīng)積極思考患者神經(jīng)系統(tǒng)病變的解剖定位，對于僅表現(xiàn)為急性孤立的額顳葉、邊緣葉受損癥狀的患者應(yīng)考慮HSE的可能，避免延誤治療。

1.2腰椎穿刺術(shù)及腦脊液檢查 腰椎穿刺術(shù)與腦脊液檢查是HSE診斷的重要組成部分。對于臨床可疑的HSE患者，除非有腰椎穿刺禁忌證，均應(yīng)行腰椎穿刺術(shù)及腦脊液檢查以明確診治。臨床常見的腦脊液檢查項(xiàng)目主要包括顱內(nèi)壓的測定、腦脊液生化學(xué)檢查以及腦脊液病理細(xì)胞學(xué)檢查。臨床典型HSE患者的表現(xiàn)通常為顱內(nèi)壓正?；蜉p度升高、腦脊液外觀可黃變(提示腦實(shí)質(zhì)出血)或呈無色透明；生化學(xué)檢查表現(xiàn)為腦脊液總蛋白輕度升高(一般不超過1.5 g/L)，且糖及氯化物正常(與細(xì)菌、真菌及結(jié)核感染相鑒別)；細(xì)胞學(xué)檢查往往表現(xiàn)為白細(xì)胞增多(>5×109/個(gè)白細(xì)胞)，早期可能出現(xiàn)中性粒細(xì)胞比例增多，而大部分患者腦脊液中仍以淋巴細(xì)胞占主導(dǎo)[9]。典型的腦脊液檢查往往有助于醫(yī)師診斷HSE并及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。但針對西班牙群體的研究顯示，在免疫正常的HSE群體中出現(xiàn)不典型甚至完全正常腦脊液的報(bào)告占22.8%[10]；而針對土耳其群體的研究顯示，存在不典型腦脊液的HSE患者數(shù)占其研究的HSE患者群體的15%[11]。此類報(bào)道亦出現(xiàn)于印度等熱帶國家[12]。HSE患者腦脊液檢查結(jié)果表現(xiàn)不典型的現(xiàn)象對臨床醫(yī)師準(zhǔn)確診斷HSE并盡早啟動(dòng)HSE治療產(chǎn)生了較大的干擾。有文獻(xiàn)指出，在免疫正常的HSE患者群中，腦脊液檢查結(jié)果表現(xiàn)不典型的發(fā)生率遠(yuǎn)高于預(yù)期，且此類患者往往因延誤治療而產(chǎn)生了不良預(yù)后，尤其在老年患者群體中[13-15]。因此，對臨床表現(xiàn)為可疑HSE的患者，不可僅因其腦脊液檢查結(jié)果正常而輕易排除HSE的診斷。

1.3病原學(xué)檢查 目前臨床HSE的病原學(xué)檢查主要包括HSV聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)、檢測HSE患者腦脊液中病毒的糖蛋白及其抗原抗體，臨床常將兩者結(jié)合以進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性。HSV-PCR主要檢測腦脊液中HSV DNA，具有較高的敏感性和特異性，由于其結(jié)果準(zhǔn)確且創(chuàng)傷性小，目前已取代腦活檢成為HSE診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。而腦脊液特異性抗原檢測可于HSE患者發(fā)病的第2周檢出特異性免疫球蛋白G，并可在較長的一段時(shí)間內(nèi)仍保持陽性，在臨床上特異性較高但敏感性較低，因此應(yīng)與HSV-PCR結(jié)果相結(jié)合來進(jìn)行HSE的診斷。在HSE的疑似病例中，對于發(fā)病第1天與第4天HSV-PCR檢測為陰性的患者，臨床可于發(fā)病第2周通過特異性免疫球蛋白G檢查來降低HSE的漏診率[6]。目前雖然分子生物技術(shù)的飛速發(fā)展使病原學(xué)檢查更加準(zhǔn)確，但仍存在大量假性結(jié)果的報(bào)道[16-18]。因此，臨床醫(yī)師不可完全依賴病原學(xué)檢查的結(jié)果，應(yīng)結(jié)合患者是否存在相關(guān)病史以及臨床表現(xiàn)、發(fā)病天數(shù)是否過短或過長、是否接受過抗病毒類藥物治療等因素進(jìn)行綜合判斷。在病原學(xué)檢測結(jié)果有爭議的情況下，腦活檢依然是切實(shí)可行的確診手段，可以避免病原學(xué)檢查的假性結(jié)果對患者產(chǎn)生的不良影響。

1.4神經(jīng)影像學(xué)檢查 神經(jīng)影像學(xué)對臨床醫(yī)師診斷并評估HSE患者病情起舉足輕重的作用。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和CT為臨床醫(yī)師了解患者顱內(nèi)組織的受累程度提供了最直接的圖像，并提供可能存在的腦水腫、腦疝等并發(fā)癥的影像學(xué)線索。典型的影像學(xué)表現(xiàn)中，CT表現(xiàn)為顳葉與額眶區(qū)的低密度影，部分患者可出現(xiàn)提示腦實(shí)質(zhì)出血的高密度影；MRI則表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)顳葉、額葉、島葉受累的T2圖像上的高信號(hào)影，但由于兩者的成像原理不同，導(dǎo)致對HSE疾病早期的敏感性也不相同。研究顯示，早期CT對HSE的靈敏度為0%，隨著發(fā)病時(shí)間的延長，CT的靈敏度開始不斷增加，而MRI在疾病早期的靈敏度高達(dá)100%[19]；且對于CT，閱片者往往較易忽視顳葉、中腦最上部分、丘腦下部和島葉的病變情況[20]，這些區(qū)域恰好是HSE的病變區(qū)。因此，在HSE的早期診斷中顱腦MRI較CT具有更高價(jià)值，其影像表現(xiàn)亦與HSE的預(yù)后密切相關(guān)[4]。MRI序列中對HSE病變最為敏感的核磁序列為擴(kuò)散加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列[21]。但擴(kuò)散加權(quán)成像對于丘腦處的病變敏感性較液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列差[20]。臨床醫(yī)師應(yīng)對CT及各個(gè)序列的MRI進(jìn)行充分的判讀，綜合信息分析最終得出HSE的影像學(xué)診斷。

1.5腦電圖檢查 HSE患者早期即可出現(xiàn)腦電圖異常，這與HSE常受累于顳葉、海馬及島葉等組織密切相關(guān)。在無癲癇癥狀的HSE患者群體中，50%患者的腦電圖檢查可捕捉到明顯的癇樣放電[22]。典型的HSE腦電圖表現(xiàn)為慢背景下周期性反復(fù)放電(單側(cè)、雙側(cè)或廣泛性腦電異常改變)，而來自偏側(cè)顳葉的周期性癇樣放電是診斷HSE的關(guān)鍵線索，同時(shí)可預(yù)測HSE患者6個(gè)月后的預(yù)后情況[23]。因此，腦電圖檢查對于早期診斷HSE有重要作用。同時(shí)，持續(xù)性腦電圖監(jiān)測亦在監(jiān)測難治性HSE患者的病情進(jìn)展中起重要作用。Baten等[24]報(bào)道了1例通過持續(xù)性腦電圖監(jiān)測預(yù)測難治性HSE患者病情變化的病例報(bào)告，持續(xù)性腦電圖監(jiān)測顯示的結(jié)果在隨后的MRI中得到了證實(shí)。由于重癥HSE患者往往處于昏迷狀態(tài)，醫(yī)師難以第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)其細(xì)微的神經(jīng)系統(tǒng)體征變化，且MRI不能進(jìn)行病灶進(jìn)展的監(jiān)測，導(dǎo)致許多重癥HSE患者延誤治療，甚至死亡。而持續(xù)性腦電圖監(jiān)測因其易操作性可迅速地為臨床醫(yī)師提供疾病嚴(yán)重程度及播散傾向等證據(jù)，并可在一定程度上預(yù)測HSE后自身免疫性腦炎的發(fā)生、發(fā)展，為HSE的診斷以及病情變化監(jiān)測提供有力的神經(jīng)電生理學(xué)支持。

2 HSE的治療

2.1抗病毒治療 抗病毒治療為HSE治療不可或缺的一部分，起到了決定性的治療作用。阿昔洛韋是一種人工合成的核苷類抗病毒藥物，在體外和體內(nèi)對HSV1型和2型均有抑制活性。近年來，美國食品藥品管理局僅認(rèn)可阿昔洛韋作為HSE的一線抗病毒藥物[25]，因此目前的臨床研究重點(diǎn)為如何對其進(jìn)行更合理的應(yīng)用。在用藥劑量方面，對于正常體重人群，目前臨床推薦的成人治療劑量為15 mg/kg，14～21 d為1個(gè)療程，若病情出現(xiàn)反復(fù)可延長治療時(shí)間[25]。但對于肥胖患者應(yīng)用阿昔洛韋的劑量仍存在爭議，目前阿昔洛韋說明書仍推薦以超重患者身高所對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)體重作為患者用藥劑量計(jì)算時(shí)的體重?cái)?shù)值，但研究顯示此類算法常導(dǎo)致阿昔洛韋劑量不足[26]，因此亟須規(guī)定肥胖患者人群阿昔洛韋的標(biāo)準(zhǔn)化劑量。一項(xiàng)藥理學(xué)研究顯示，肥胖患者在使用阿昔洛韋時(shí)，其劑量應(yīng)與正常體重人群不同，并建議應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際體重計(jì)算藥物劑量[27]。這類觀點(diǎn)為后續(xù)如何優(yōu)化肥胖患者的臨床預(yù)后以及預(yù)防阿昔洛韋毒性作用的研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。此外，目前臨床上阿昔洛韋常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，主要用于預(yù)防HSE的復(fù)發(fā)以及耐阿昔洛韋病毒株的治療。伐昔洛韋也常作為臨床預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物，但近年美國國家過敏和傳染病研究所研究顯示，在阿昔洛韋急性期治療后繼續(xù)口服伐昔洛韋90 d，HSE患者并未見顯著獲益，且伐昔洛韋已被證實(shí)僅有20%的血腦屏障透過率[28]，并不適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。該結(jié)果提示，臨床上伐昔洛韋與阿昔洛韋的聯(lián)用可能不必要，應(yīng)積極探尋新的藥物聯(lián)用方法，以預(yù)防HSE復(fù)發(fā)。膦甲酸鈉可直接抑制HSV的DNA多聚酶，從而起到抗病毒作用，其常與阿昔洛韋聯(lián)用治療耐藥病毒株，并獲得了良好的治療效果[29-30]。隨著阿昔洛韋的廣泛應(yīng)用，其耐藥病毒株亦有不斷增加趨勢，因此對于阿昔洛韋治療無效的患者應(yīng)警惕耐藥毒株的存在，及時(shí)更改用藥方案或聯(lián)合用藥，以避免不良結(jié)局的發(fā)生。

2.2免疫調(diào)節(jié)治療 免疫調(diào)節(jié)藥物治療HSE是目前臨床上研究的熱點(diǎn)。HSE常伴有宿主過激的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致自身抗原的暴露以及免疫風(fēng)暴，因此成為HSE患者病情加重的最主要因素。在臨床上，糖皮質(zhì)激素被廣泛應(yīng)用于HSE的免疫調(diào)節(jié)治療，但目前尚無任何指南推薦該類治療方法。由于糖皮質(zhì)激素可能造成神經(jīng)系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)的失衡而導(dǎo)致播散性顱內(nèi)感染，因此對于重癥患者的應(yīng)用仍是需要解決的問題。在目前的動(dòng)物模型中，模型小鼠所接受的阿昔洛韋與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合應(yīng)用被證實(shí)并不會(huì)增加小鼠顱內(nèi)的病毒載量，且可降低HSE小鼠后遺癥的發(fā)生率[31-32]。在成人及兒童的回顧性研究中，糖皮質(zhì)激素的免疫調(diào)節(jié)作用均能改善患者的病情及預(yù)后。如一項(xiàng)針對接受阿昔洛韋靜脈注射的45例HSE患者的回顧性研究顯示，停止皮質(zhì)類固醇治療是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[33]；而在另一項(xiàng)針對兒童患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者在認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能、癲癇控制方面均優(yōu)于未接受糖皮質(zhì)激素治療患者[34]。雖然上述結(jié)果均顯示免疫調(diào)節(jié)劑可顯著改善HSE患者的病情，但目前針對此類免疫調(diào)節(jié)治療的研究較少，且研究樣本量較小，因此還需深入研究證實(shí)。綜上所述，糖皮質(zhì)激素等免疫調(diào)節(jié)劑并非適用于所有的HSE患者，臨床醫(yī)師應(yīng)審慎評估患者病情后，酌情進(jìn)行應(yīng)用。

2.3外科治療 HSE往往累及額顳葉并造成嚴(yán)重的細(xì)胞毒性水腫以及惡性血管源性血腫，導(dǎo)致患者精神癥狀、難治性癲癇以及致命性顱高壓，甚至出現(xiàn)腦疝等臨床表現(xiàn)。面對藥物控制無效的患者，外科手術(shù)治療便成為有效的手段。去骨瓣減壓術(shù)是常見的降低顱內(nèi)壓、避免腦疝形成并危及生命的手術(shù)方式。但由于HSE患者顱高壓形成的病理機(jī)制與創(chuàng)傷性顱高壓并不相同，故臨床醫(yī)師不可應(yīng)用創(chuàng)傷性顱高壓的手術(shù)指征對HSE患者進(jìn)行評估，以免延誤病情，造成不良臨床結(jié)局。目前去骨瓣減壓術(shù)是否對患者有顯著獲益，尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析[35]。但在以往的研究報(bào)道中，通過外科治療降低顱內(nèi)壓獲得良好預(yù)后的報(bào)道較為多見(48例患者中有81%患者獲得良好獲益)[36]，且目前文獻(xiàn)中尚無明確的失敗案例報(bào)道。一項(xiàng)針對重癥患者的調(diào)查統(tǒng)計(jì)資料顯示，尚無一例重癥患者僅通過藥物治療手段有效控制了顱高壓的發(fā)生、發(fā)展[37]。因此，面對使用藥物治療無效的難治性、進(jìn)行性顱高壓的HSE患者，去骨瓣減壓術(shù)仍是臨床醫(yī)師必須考慮的治療方法。顳葉切除術(shù)主要針對HSE治療中出現(xiàn)的難治性癲癇或嚴(yán)重的精神行為異常，通過切除病變的顳葉等組織，去除其產(chǎn)生的異常放電效應(yīng)，達(dá)到治療的目的。目前，雖然有個(gè)案報(bào)道部分接受顳葉切除術(shù)的患者術(shù)后恢復(fù)良好，并建議對于明確的HSE患者的單側(cè)顳葉源性難治性癲癇可考慮施行手術(shù)[38-39]，但接受顳葉切除術(shù)的患者亦可能出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后患者可出現(xiàn)新發(fā)的抑郁、焦慮、記憶力減退等神經(jīng)功能異常[40]。由于此類手術(shù)在HSE患者中施行較少，且無充分的理論證據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)支持，因此臨床醫(yī)師對此類手術(shù)的開展應(yīng)謹(jǐn)慎。

3 小 結(jié)

目前，HSE的診斷主要依據(jù)患者的病史、臨床癥狀、腰椎穿刺術(shù)以及腦脊液常規(guī)檢查、病原學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、腦電圖檢查等臨床資料進(jìn)行綜合診斷。在HSE早期，患者的病史及臨床癥狀是診斷的最主要依據(jù)，因此臨床醫(yī)師應(yīng)重視疑似患者的問診及查體中可能獲得的有效信息，并結(jié)合上述檢查手段做出高效準(zhǔn)確的診斷。目前HSE的治療主要為抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)治療以及外科治療。阿昔洛韋仍是目前最佳的抗病毒類藥物，盡早地啟動(dòng)抗病毒治療與患者較好的預(yù)后密切相關(guān)。同時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)審慎應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)治療，并在患者出現(xiàn)難治性癲癇或急性顱高壓時(shí)及時(shí)采取外科治療手段，以避免HSE患者臨床不良結(jié)局的發(fā)生。