羅寒，劉小雅，施琥

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 a.口腔頜面外科，b.口腔修復(fù)科，昆明 650000)

拔牙術(shù)是一種臨床常見(jiàn)的口腔治療手段，常用于處理已喪失保留價(jià)值、妨礙正常生理功能的牙齒。拔牙術(shù)后牙槽窩的結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化，牙槽窩首先被血凝塊覆蓋，然后結(jié)締組織和纖維樣骨先后形成并替代血凝塊，在1個(gè)月后不成熟骨質(zhì)被板層狀骨替代掉，這種愈合模式會(huì)導(dǎo)致牙槽骨垂直高度降低，并可能造成骨水平向的吸收[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在術(shù)后的第一年中，牙槽窩的頰舌側(cè)牙槽骨會(huì)吸收50%[2]，且隨著時(shí)間的推移，頰側(cè)骨板的吸收程度將大于舌側(cè)骨板，磨牙的牙槽窩吸收也較前牙多。低矮的牙槽骨形態(tài)不僅不利于種植體或固定橋的安放，成為可摘義齒的不穩(wěn)定因素，還會(huì)產(chǎn)生壓痛點(diǎn)，導(dǎo)致修復(fù)治療的臨床療效差。同時(shí)，牙槽骨吸收后軟組織的退縮也會(huì)降低其對(duì)種植體的封閉作用，增加種植體周圍炎等并發(fā)癥的發(fā)生率，導(dǎo)致種植失敗風(fēng)險(xiǎn)提高，也不利于其他修復(fù)方式的進(jìn)行。移植骨替代物、引導(dǎo)性骨組織再生技術(shù)、釋放生長(zhǎng)因子等已被廣泛應(yīng)用于減緩牙槽骨和周圍軟組織的吸收，在保留剩余組織促進(jìn)成骨活動(dòng)的同時(shí)，盡可能地隔絕外界環(huán)境的不良刺激[3]，為后期修復(fù)治療提供良好的條件。現(xiàn)就降低拔牙術(shù)引起牙槽骨吸收的研究進(jìn)展予以綜述。

1 牙槽窩植入材料

在牙槽窩植入自體骨或骨替代物是一種臨床常用的方法。移植材料不僅可減少骨吸收，同時(shí)還可通過(guò)充當(dāng)板層骨形成支架促進(jìn)愈合，縮短愈合時(shí)間。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的生物材料被開(kāi)發(fā)和應(yīng)用[4]。自體骨不產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，與骨替代物相比，促進(jìn)新生骨形成的程度最高，且殘余移植顆粒和結(jié)締組織的量最低，因此被認(rèn)為是骨再生的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。但新術(shù)區(qū)的開(kāi)辟、供體部位并發(fā)癥的發(fā)生率、受植區(qū)不可預(yù)測(cè)的骨吸收以及有限的可用數(shù)量等缺陷，使得合適的代替方法變得很有必要。骨替代物由于具有可根據(jù)患者骨缺損的程度選擇移植物的大小形狀、無(wú)須額外開(kāi)辟術(shù)區(qū)等優(yōu)勢(shì)[6]，逐漸受到臨床醫(yī)師的重視。骨替代物大致可分為：①同種異體移植物，從相同物種的另一個(gè)機(jī)體內(nèi)取出的移植物；②異種移植物，從另一物種的機(jī)體內(nèi)取出的移植物；③合成移植物，由幾種材料分比例配制而成的移植材料。根據(jù)目前的牙槽骨重建要求，骨替代物還需要具有維持空間形態(tài)、支撐骨膜、引導(dǎo)骨增長(zhǎng)、加速骨重塑、轉(zhuǎn)運(yùn)抗生素及生長(zhǎng)因子或提供支架等性能[5]。

1.1自體牙骨移植物 自體牙骨是一種新型的骨移植材料[7]，它是由拔出的牙齒進(jìn)行處理后制成，在密度、同質(zhì)性等特性上與牙槽骨有相近之處，且鈣/磷離子含量與人皮質(zhì)骨相似[8]。Guo等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在移植了自體牙骨移植材料的種植區(qū)域未出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，且具有極低的感染可能性。與臨床上廣泛應(yīng)用的無(wú)機(jī)脫蛋白牛骨(bovine porous bone mineral，BPBM)相比，自體牙骨在軟組織反應(yīng)、感染抵抗、垂直骨獲取量、初始種植穩(wěn)定性等方面均表現(xiàn)出良好的效果。Pang等[10]通過(guò)采集移植區(qū)的標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)自體牙骨移植材料可與新形成的骨完全混合，而且具有與BPBM相似的骨傳導(dǎo)性和生物相容性。Kim等[11]通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，移植了自體牙骨移植材料的病例移植區(qū)域的阻射影較移植了牛骨的病例更明顯，且移植區(qū)域未出現(xiàn)感染癥狀。也有學(xué)者將自體牙骨與異種牛骨移植材料植入兔的牙槽窩內(nèi)，結(jié)果顯示，移植了自體牙骨材料組在術(shù)后的4周、8周、12周新骨形成速率以及礦化沉積率均優(yōu)于異種年骨粉組[12]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，制備牙骨移植材料的設(shè)備也在不斷進(jìn)步。Calvo-Guirado等[13]使用新型的智能化研磨機(jī)在拔牙后15 min內(nèi)就可以制備出移植材料，極大地縮短了手術(shù)時(shí)間，且材料體積達(dá)到原牙齒體積的3倍，在降低成本的同時(shí)，還擴(kuò)大了臨床應(yīng)用范圍。因此，在條件允許的情況下，可在拔牙術(shù)后同期植入自體牙骨移植材料以減緩牙槽骨吸收。

1.2同種異體移植物 凍干骨移植物也常作為一種同種異體骨材料被臨床醫(yī)師選擇。凍干骨移植物不僅生物學(xué)特性(空間穩(wěn)定性、促成骨活性等)與自體移植物相似，而且具有價(jià)格低廉、無(wú)須開(kāi)辟第二術(shù)區(qū)等優(yōu)勢(shì)，適合于臨床普及[14]。凍干骨移植物的骨傳導(dǎo)特性使得其可以作為支架，允許宿主的毛細(xì)血管增殖和遷移，有利于新骨形成。凍干骨移植物可分為：①皮質(zhì)骨移植物；②松質(zhì)骨移植物；③皮質(zhì)松質(zhì)骨混合移植物[15]。Demetter等[14]的研究將66例拔牙患者隨機(jī)分為3組，并將100%的皮質(zhì)骨移植物、100%的松質(zhì)骨移植物和50%/50%的混合移植物分別植入牙槽窩內(nèi)，進(jìn)行保存牙槽骨的試驗(yàn)，18～20周愈合期后取出少量組織行病理切片，結(jié)果顯示，手術(shù)前后的頰側(cè)牙槽嵴高度、舌側(cè)牙槽嵴高度和牙槽嵴寬度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09；P=0.80；P=0.56)，術(shù)后平均關(guān)鍵骨百分比分別為24.54%、28.81%和26.4%；隨后在所有患者的植骨區(qū)均進(jìn)行了種植修復(fù)，亦未出現(xiàn)種植體松動(dòng)情況，臨床療效好。目前凍干骨移植材料的臨床應(yīng)用主要面臨兩個(gè)問(wèn)題：①植入后寄主可能會(huì)出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)；②移植材料經(jīng)過(guò)脫脂、射線照射等多種工序處理，基本喪失了骨誘導(dǎo)性，植入機(jī)體后主要依靠寄主細(xì)胞促進(jìn)成骨，其成骨效果受植骨數(shù)量和血供影響[16]。這些問(wèn)題有待進(jìn)一步研究解決。

1.3異種移植物 Bio-Oss是目前BPBM移植材料中應(yīng)用最廣泛的一種。它擁有與人體骨組織相似的多孔疏松狀結(jié)構(gòu)，并具有較小的生物降解速率和微弱的免疫排斥反應(yīng)[17]。Kasuya等[18]利用30只15周齡的大鼠制作骨缺損模型，并將大鼠隨機(jī)分為3組，A組不充填材料、B組充填Bio-Oss、C組充填Bio-Oss并覆蓋膠原膜，術(shù)后4周和8周的數(shù)據(jù)顯示，B組和C組的新骨量均顯著高于A組，且鏡下觀察到Bio-Oss骨粉內(nèi)有大量活躍的成骨細(xì)胞，證實(shí)Bio-Oss具有優(yōu)良的骨傳導(dǎo)功能。研究者為了讓BPBM具有骨誘導(dǎo)功能還會(huì)在材料中添加骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMP)。張立等[19]用分口隨機(jī)單盲法將9例牙周炎患者分為兩組，進(jìn)行牙周骨下袋植骨后的臨床效果評(píng)價(jià)，試驗(yàn)組植入含BMP的BPBM，對(duì)照組植入BPBM，術(shù)后6個(gè)月復(fù)診發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組在附著喪失以及探診深度方面均有改善，說(shuō)明加入了BMP的BPBM誘導(dǎo)新骨形成的功能更佳。未來(lái)是否可以將骨粉與各種生物活性因子進(jìn)行復(fù)合或?qū)⒏鞣N骨移植材料搭配達(dá)到降低骨吸收的目的，有待進(jìn)一步探索。

1.4合成移植物 合成移植物由幾種材料配置而成，其因具有多種性能目前已成為研究熱點(diǎn)[20]。如醫(yī)用級(jí)的硫酸鈣半水合物或羥基磷灰石，當(dāng)硫酸鈣半水合物被植入時(shí)，它會(huì)溶解成鈣離子和硫酸鹽離子，鈣離子隨后與宿主的磷酸鈣離子結(jié)合形成磷酸鈣，造成局部高鈣環(huán)境，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增生、分化；此外，硫酸鈣半水合物還具有血管生成和止血特性[1]。生物活性玻璃作為一種具有骨誘導(dǎo)及骨引導(dǎo)特性的合成材料已引起口腔界的廣泛關(guān)注，根據(jù)元素構(gòu)成生物活性玻璃又可分為硅酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽生物活性玻璃[21]。Autefage等[22]在實(shí)驗(yàn)中研制出了一種新型的多孔含鍶的生物活性玻璃，鍶會(huì)代替鈣離子與骨磷灰石結(jié)合，在臨界骨缺損的動(dòng)物模型中，多孔含鍶生物活性玻璃與周圍骨組織結(jié)合較以往生物活性玻璃更為緊密，展現(xiàn)了在骨結(jié)合以及骨誘導(dǎo)方面的潛力。未來(lái)生物工程學(xué)的發(fā)展會(huì)促使更多的新工藝、新材料誕生。

2 生物生長(zhǎng)因子

生長(zhǎng)因子是具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)活性的細(xì)胞因子。再生療法中生長(zhǎng)因子的加入為加速新骨形成和加強(qiáng)牙槽骨保存提供了潛力。生長(zhǎng)因子包括富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)、富血漿生長(zhǎng)因子(plasma-rich growth factors，PRGF)、富血小板纖維蛋白(platelet-rich fibrin，PRF)、濃縮生長(zhǎng)因子(concentrate growth factors，CGF)、BMP和琺瑯質(zhì)基質(zhì)蛋白等。

2.1PRP、PRGF、PRF PRP是通過(guò)混合血液和利用兩級(jí)離心技術(shù)分離血小板濃縮物獲得，而PRGF是通過(guò)單次特定離心方法制備的PRP，它包含4～8倍于整個(gè)血液的生長(zhǎng)因子[23-24]。然而，使用抗凝劑獲得PRP或PRGF可能會(huì)引起免疫排斥反應(yīng)等并發(fā)癥，因此不含抗凝劑的PRF被研究并得到了廣泛應(yīng)用。PRF單次離心即可獲得，較PRP和PRGF可顯著提高軟組織愈合率；此外，PRF包含較PRP更高的白細(xì)胞數(shù)量，還能促使生長(zhǎng)因子(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血小板源性生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等)增多[25]，而這些細(xì)胞和細(xì)胞因子有利于創(chuàng)口愈合并減少干槽癥的發(fā)生。PRF具有維持和穩(wěn)定移植物、促使其整合到再生位點(diǎn)、促進(jìn)細(xì)胞遷移及軟組織愈合等特點(diǎn)。Dutta等[26]觀察發(fā)現(xiàn)，與植入羥基磷灰石的對(duì)照組相比，接受PRP、PRF的試驗(yàn)組在術(shù)后第3、7、14天牙槽窩會(huì)產(chǎn)生更少的疼痛、腫脹以及軟組織愈合更快。有學(xué)者在PRF基礎(chǔ)上采用低速延時(shí)方法制備出改良型PRF，并將其植入下頜第三磨牙的牙槽窩中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第4個(gè)月的牙槽窩骨密度顯著高于未植入組，證實(shí)改良型PRF擁有良好的成骨效果[27]。

2.2CGF CGF是新一代血小板衍生物，制備CGF需要更為復(fù)雜的轉(zhuǎn)速以及時(shí)間要求。CGF中的生長(zhǎng)因子會(huì)聚集在由纖維蛋白形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持生物學(xué)效應(yīng)[28]。Ozgul等[28]研究指出，使用CGF在減輕術(shù)后腫脹以及縮短腫脹時(shí)間等方面具有優(yōu)勢(shì)。目前由于生長(zhǎng)因子的作用機(jī)制尚未完全闡明，且制備方法和使用濃度也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致其臨床療效存在質(zhì)疑。有學(xué)者指出，在牙槽窩內(nèi)植入PRP或PRF對(duì)軟組織的關(guān)閉無(wú)顯著療效，但該研究并未提到植入物對(duì)牙槽骨的吸收作用[29]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，植入PRF與不植入PRF的最終成骨效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。Dragonas等[31]研究指出，PRGF對(duì)于愈合、術(shù)后腫脹以及疼痛均有一定益處，但目前尚無(wú)足夠的證據(jù)證明其有利于牙槽嵴的保存和增量。

3 引導(dǎo)性骨組織再生術(shù)

引導(dǎo)性骨組織再生術(shù)是將屏障膜置于軟組織與骨缺損之間，建立生物屏障，阻止干擾骨形成，以及遷移速度較快的結(jié)締組織細(xì)胞和上皮細(xì)胞進(jìn)入骨缺損區(qū)，允許有潛在生長(zhǎng)能力、遷移速度較慢的前體成骨細(xì)胞優(yōu)先進(jìn)入骨缺損區(qū)，無(wú)干擾地完成誘導(dǎo)和生長(zhǎng)，在骨細(xì)胞分裂增殖的同時(shí)保護(hù)血凝塊，減緩組織壓力，使骨缺損區(qū)的骨修復(fù)性再生[11]。

屏障膜包括可吸收膜和不可吸收膜，可吸收膜分為膠原膜、凍干異體骨膜、聚羥基丁酸酯膜、殼聚糖膜、合成聚合物膜等；不可吸收膜分為鈦膜、聚四氟乙烯膜等[32]。膜的作用包括：①機(jī)械屏障作用；②傳導(dǎo)作用；③成骨細(xì)胞和纖維細(xì)胞的增生、分化作用；④誘導(dǎo)作用；⑤穩(wěn)定作用；⑥促進(jìn)微循環(huán)的建立；⑦載體作用[33]。有研究表明，拔牙術(shù)后同期植入替骨材料并覆蓋上屏障膜的術(shù)區(qū)，其牙槽骨水平向和垂直向的吸收量較不覆蓋屏障膜的術(shù)區(qū)低，且不容易形成骨突、骨刺，牙槽骨的形態(tài)也不會(huì)發(fā)生不規(guī)則的變化，有利于后期修復(fù)治療[34]。

Bio-Gide膠原膜在臨床應(yīng)用最為廣泛，它是一種由豬的Ⅰ型和Ⅲ型膠原構(gòu)成的雙層結(jié)構(gòu)膠原膜，常將Bio-Gide膠原膜與移植骨材料配合使用。Perelman-Karmon等[35]在拔牙術(shù)后植入骨移植材料并覆蓋上Bio-Gide膜，術(shù)后牙槽骨的吸收速率降低，且在牙槽窩的冠方和根方均檢測(cè)到一定數(shù)量的新骨形成。

學(xué)者們憑借新工藝還制作出了性能更優(yōu)異的膜材料。如Lu等[36]使用靜電紡絲法將蠶絲制作成一種新型的屏障膜，并將這種屏障膜和膠原膜(Bio-Gide)植入到骨缺損大鼠模型中進(jìn)行骨誘導(dǎo)再生，結(jié)果顯示，術(shù)后第4周，植入新材料的大鼠骨缺損區(qū)新生骨量顯著高于植入膠原膜大鼠，證實(shí)新型屏障膜具有良好的物理性質(zhì)、骨誘導(dǎo)作用以及生物相容性。結(jié)合目前臨床上的應(yīng)用反饋，單獨(dú)使用屏障膜對(duì)牙槽骨的保存效果無(wú)法肯定，且膜材料本身容易塌陷，影響牙槽窩的愈合空間，為了達(dá)到較好的臨床療效常將屏障膜與移植材料搭配使用。未來(lái)如果能開(kāi)發(fā)出一種物理性質(zhì)穩(wěn)定且單獨(dú)使用就可以顯著降低牙槽骨吸收的膜材料，則可以降低患者的費(fèi)用，并顯著提高患者的接受度。

4 不翻瓣微創(chuàng)拔牙技術(shù)

牙槽骨的血液供應(yīng)由牙齦、牙周韌帶和牙槽骨內(nèi)走行的血管提供，而拔牙后牙周韌帶被移除。翻瓣術(shù)是將牙齦和黏骨膜瓣一并翻起露出皮質(zhì)骨的技術(shù)，普遍應(yīng)用于牙周、拔牙、種植等手術(shù)。翻瓣術(shù)可破壞牙齦與牙槽骨的血管供應(yīng)，因此拔牙時(shí)使用翻瓣術(shù)可導(dǎo)致血液供應(yīng)不足，牙槽骨吸收加重。

Brownfield 和Weltman[37]研究指出，牙槽骨高度損失程度與頰側(cè)骨板厚度呈負(fù)相關(guān)，如果頰側(cè)骨板的厚度為1.3 mm，則拔牙后骨高度平均損失0.2 mm，如果厚度為0.9 mm，骨高度則損失1.7 mm。同樣，如果進(jìn)行種植手術(shù)采用翻瓣技術(shù)，牙槽骨的吸收有可能導(dǎo)致后期種植體的不穩(wěn)定性增加。Brownfield 和Weltman[37]的研究指出，在即刻種植的病例中就出現(xiàn)了類似的癥狀，當(dāng)頰側(cè)骨厚度為1.8 mm時(shí)，牙槽嵴高度維持在一個(gè)很好的水平，后期植入體的穩(wěn)定性很高，具有長(zhǎng)期良好的臨床效果，而當(dāng)頰側(cè)骨厚度為1.3 mm時(shí)，牙槽骨高度吸收>3 mm。為了減少牙槽骨的吸收，避免使用翻瓣術(shù)是一個(gè)可行的方法[29,38]。

5 小 結(jié)

隨著材料學(xué)的進(jìn)步，越來(lái)越多的植入材料出現(xiàn)并被應(yīng)用于臨床，且取得了不錯(cuò)的效果。但如何降低機(jī)體對(duì)異種材料的排異反應(yīng)以及如何降低植入物在體內(nèi)的吸收這兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題仍未解決，未來(lái)需要繼續(xù)探索。目前的醫(yī)學(xué)對(duì)生物生長(zhǎng)因子的研究仍不透徹，但隨著生物科學(xué)的不斷發(fā)展，未來(lái)或許可以根據(jù)個(gè)體的差異在牙槽窩內(nèi)投入不同的生長(zhǎng)因子以起到靶向治療效果。更加復(fù)雜病例的出現(xiàn)，使得單一功能的屏障膜已經(jīng)無(wú)法滿足臨床需求。未來(lái)可通過(guò)在屏障膜中加入抗菌藥物或細(xì)胞因子以減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)成骨或開(kāi)發(fā)超微結(jié)構(gòu)來(lái)改變屏障膜的理化性質(zhì)等特殊手段使屏障膜擁有多種功能。