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        白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-37與支氣管哮喘關(guān)系的研究進(jìn)展

        2020-02-16 16:46:21曹嵐陶玉堅趙元璐張盼
        醫(yī)學(xué)綜述 2020年22期
        關(guān)鍵詞:纖維細(xì)胞粒細(xì)胞細(xì)胞因子

        曹嵐,陶玉堅,趙元璐,張盼

        (1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江蘇 揚(yáng)州 225000; 2.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,江蘇 揚(yáng)州 225009)

        支氣管哮喘簡稱哮喘,以氣道高反應(yīng)性為基本特征,通常會出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限。哮喘主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等,癥狀常在夜間及凌晨發(fā)作或加重,哮喘的診斷不僅依靠臨床表現(xiàn),還需結(jié)合氣道相關(guān)輔助檢查[1]。目前我國約有2 000萬哮喘患者,其中成人哮喘的發(fā)病率約為1.24%,并呈現(xiàn)逐年上升趨勢[2]。隨著病情加重,患者可并發(fā)氣胸、支氣管擴(kuò)張、肺源性心臟病等,甚至可能發(fā)生死亡。據(jù)不完全統(tǒng)計,我國哮喘致死率居世界第一[3]。哮喘的病因較復(fù)雜,主要分為遺傳因素和環(huán)境因素,目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,可概括為氣道免疫-炎癥機(jī)制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的相互作用[1]。近年來,隨著生物化學(xué)以及分子免疫學(xué)的進(jìn)步,有學(xué)者提出白細(xì)胞介素(interleukin,IL)作為一類重要的細(xì)胞因子在哮喘發(fā)生發(fā)展中起到廣泛作用[4],并對哮喘的治療有一定的參考價值,但I(xiàn)L與哮喘的關(guān)系尚不完全明確?,F(xiàn)對IL-17及IL-37與哮喘關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述,以期為預(yù)防和控制哮喘的發(fā)生發(fā)展提供幫助。

        1 IL概述

        IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子,主要作用于白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間,并與血細(xì)胞生長因子共同作用,完成機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)以及造血功能。目前,國際公認(rèn)的IL至少包括38個類型,根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能分別命名為IL-1~I(xiàn)L-38[5]。IL主要在傳遞信息、激活和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞以及免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用;同時,在機(jī)體眾多淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相關(guān)因子的作用下,IL還可能參與體內(nèi)一系列生理、病理反應(yīng)。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)IL家族成員與臨床疾病存在密切聯(lián)系,其中IL-17、IL-37與哮喘的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。

        1.1IL-17 IL-17由CD4+T細(xì)胞分泌,是T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)啟動因子,最早由Rouvier等[6]從小鼠淋巴樣細(xì)胞互補(bǔ)DNA序列中的活性T細(xì)胞雜交瘤中篩選出來,隨后被命名為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原8。IL-17不僅對中性粒細(xì)胞有強(qiáng)大的趨化作用,還可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等分泌多種細(xì)胞因子,參與炎癥反應(yīng),擴(kuò)大炎癥效應(yīng),甚至在介導(dǎo)機(jī)體過敏反應(yīng)、抗寄生蟲感染、抗胞外菌及抗真菌感染方面均具有顯著的炎癥作用。另外,IL-17各家族成員與其對應(yīng)受體結(jié)合后可通過核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)活化通路、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Jak-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號傳送途徑發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[7]。由此可見,IL-17可以在機(jī)體內(nèi)參與多種免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。

        1.2IL-37 IL-37位于人類第2號染色體IL-1家族基因上,是IL-1中第7個被收錄的家族成員。因此,IL-37又被稱為IL-1F7,是活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。IL-37作為一種新型的天然免疫應(yīng)答抑制因子,廣泛分布于人類大腦、骨髓、淋巴結(jié)以及生殖系統(tǒng)相關(guān)組織器官,甚至在細(xì)胞系中也有表達(dá),能夠抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生與釋放[8],可作用于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外,通過抑制Toll樣受體、IL-1、腫瘤壞死因子等減少炎癥因子產(chǎn)生,發(fā)揮抗炎作用[9]。此外,IL-37還可參與MAPK信號通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路以及IL-18相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能,對人體產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。目前,已有研究表明,IL-37與許多免疫系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病及機(jī)體的炎癥反應(yīng)等均相關(guān)[10]。

        2 IL-17與哮喘的關(guān)系

        IL-17與哮喘之間可能存在一定的聯(lián)系。IL-17在哮喘患者的外周血、痰液以及支氣管肺泡灌洗液中均呈高表達(dá),且哮喘小鼠脾臟中IL-17的含量也較高[11-12]。另有研究發(fā)現(xiàn),IL-17與哮喘的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),表明IL-17不僅可加重氣道的炎癥反應(yīng),還在氣道重構(gòu)中起重要作用[13-14]。

        IL-17可在氣道炎癥反應(yīng)中起促進(jìn)作用。已知中性粒細(xì)胞是哮喘形成機(jī)制中的重要細(xì)胞組分之一,而IL-17對中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)大的趨化作用,可以加重哮喘患者的病情。IL-17能夠在哮喘患者體內(nèi)高度表達(dá),刺激中性粒細(xì)胞生長因子、IL-6及粒細(xì)胞集落刺激因子等趨化因子的產(chǎn)生,加劇炎癥反應(yīng)[15]。趙生濤[16]發(fā)現(xiàn),卵清蛋白聯(lián)合脂多糖復(fù)制的中性粒細(xì)胞性哮喘小鼠模型的IL-17表達(dá)水平明顯升高,表現(xiàn)為典型的中性粒細(xì)胞性炎癥,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IL-17介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞炎癥呈現(xiàn)更高的氣道反應(yīng)性和更重的肺組織炎癥損害,而敲除IL-17基因小鼠的氣道中性粒細(xì)胞數(shù)量隨之減少,且氣道炎癥類型發(fā)生改變,呈現(xiàn)以嗜酸粒細(xì)胞為主的炎癥反應(yīng),反向驗證了IL-17對中性粒細(xì)胞性炎癥的促進(jìn)作用。此外,IL-17對促進(jìn)中性粒細(xì)胞性炎癥以及在氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥中均發(fā)揮了重要作用。IL-17家族成員中的IL-17A和IL-17F可分別激活p38 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路,誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞釋放趨化因子、增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,以放大炎癥反應(yīng)[17];同時,IL-17還能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α、IL-8等趨化因子和炎癥細(xì)胞因子,促使這些因子在氣道大量積聚,刺激炎癥組織,擴(kuò)大炎癥反應(yīng),甚至造成機(jī)體的免疫炎性損害[18]。

        IL-17在氣道重構(gòu)中也有一定的作用。由于長期的炎癥刺激,氣道組織反復(fù)發(fā)生損傷后修復(fù),導(dǎo)致組織發(fā)生器質(zhì)性變化,這種變化稱為氣道重構(gòu)。氣道重構(gòu)是哮喘的重要病理特征,主要成因包括炎癥損傷、膠原蛋白沉積、成纖維細(xì)胞和杯狀細(xì)胞增多、腺體和平滑肌增生等。IL-17能夠刺激成纖維細(xì)胞分泌促纖維化因子、IL-6、集落刺激因子等細(xì)胞因子,有利于膠原蛋白的產(chǎn)生和沉積,并可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分解以及氣道平滑肌增生,為氣道纖維化創(chuàng)造條件[19]。同時,IL-17還可以通過參與胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2/MAPK信號通路,刺激氣道平滑肌細(xì)胞的增殖,加劇慢性炎癥細(xì)胞的組織浸潤,促進(jìn)氣道重構(gòu)[20]。另外,由于IL-17對中性粒細(xì)胞的趨化作用,中性粒細(xì)胞發(fā)生活化后還會產(chǎn)生一種絲氨酸蛋白水解酶,能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)成分中的彈性蛋白并促進(jìn)氣道腺體的分泌,影響氣道和肺組織的正常結(jié)構(gòu)。IL-17能夠促進(jìn)杯狀細(xì)胞的生成和黏蛋白基因MUC5AC、MUC5B的表達(dá)增加,從而有利于腺體增生和氣道黏液的分泌,并通過參與誘導(dǎo)氣道上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,使上皮細(xì)胞失去極性而呈現(xiàn)間質(zhì)表型,破壞了上皮細(xì)胞的有效屏障,促進(jìn)了慢性炎癥持續(xù)進(jìn)展,導(dǎo)致氣道組織反復(fù)發(fā)生損傷、修復(fù)[21]。

        IL-17也可應(yīng)用于哮喘的治療。在西醫(yī)哮喘治療方面,糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的常用藥之一,可以通過抑制IL-17表達(dá)發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎作用,有效控制哮喘[22]。IL-17還可作為糖皮質(zhì)激素治療哮喘的抗炎評估指標(biāo),有助于哮喘患者的健康管理。梅道啟[23]的研究發(fā)現(xiàn),吸入糖皮質(zhì)激素可以顯著降低哮喘患者血清IL-17水平。孟魯司特有擴(kuò)張支氣管和抗炎作用,在治療兒童支氣管哮喘方面效果顯著。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),應(yīng)用白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療的哮喘患者體內(nèi)的IL-17水平有所降低,但哮喘與IL-17的關(guān)系還有待進(jìn)一步探討[24]。在中醫(yī)治療哮喘方面,黃芪多糖作為黃芪的主要活性成分,可通過影響輔助性T細(xì)胞(T helper cell,Th細(xì)胞)17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡,從而降低IL-17水平,發(fā)揮控制哮喘的作用[25]。在生物制劑治療哮喘方面,Brodalumab作為IL-17受體的靶向抑制劑,具有高度的選擇性,與IL-17受體結(jié)合可阻斷IL-17家族成員的生物學(xué)活性。臨床研究表明,Brodalumab可改善中重度哮喘患者的第一秒用力呼氣量,但是由于阻斷了部分IL-17信號通路,可能導(dǎo)致患者免疫功能的損害[26]。在臨床試驗過程中,Brodalumab對患者精神健康也會產(chǎn)生影響,因此,可否將其應(yīng)用于治療人類哮喘仍有待進(jìn)一步商榷。

        3 IL-37與哮喘的關(guān)系

        IL-37是科學(xué)家在2000年模擬研究時發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞因子。隨著后續(xù)的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn),IL-37與哮喘也可能存在一定關(guān)系。目前,已經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患者血清中的IL-37水平較低,且與免疫球蛋白E水平呈負(fù)相關(guān);同時,IL-37在哮喘的氣道炎癥活動情況和疾病嚴(yán)重程度評估中均存在一定價值,表明IL-37可通過抑制炎癥反應(yīng)來控制哮喘的發(fā)生發(fā)展[27-28]。另外,有學(xué)者認(rèn)為,IL-37在氣道重構(gòu)中也發(fā)揮了重要作用[29]。

        IL-37在氣道炎癥反應(yīng)中具有抗炎作用。哮喘的形成機(jī)制涉及包括肥大細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型,Nold等[30]發(fā)現(xiàn),IL-37通過參與p38 MAPK活化通路抑制p38α MAPK蛋白激酶的活性,抑制肥大細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6和IL-8等促炎細(xì)胞因子,有利于哮喘的控制。Lunding等[31]對哮喘小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),IL-37下調(diào)了支氣管肺泡灌洗液和氣道組織中的嗜酸粒細(xì)胞水平,減輕了氣道炎癥反應(yīng),并可顯著改善氣道高反應(yīng)性。Lunding等[32]研究發(fā)現(xiàn),過敏性哮喘患者外周血單核細(xì)胞中的IL-37水平較健康者低,且IL-37可明顯改善哮喘患者的癥狀,證明IL-37有控制哮喘的作用,其主要機(jī)制為IL-37可以通過阻斷NF-κB和信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的活化,抑制Th2細(xì)胞的活性和Th2細(xì)胞因子的釋放,減弱Th2細(xì)胞控制的過敏性炎癥反應(yīng);同時,該試驗還發(fā)現(xiàn)IL-37不能在IL-18受體基因敲除小鼠中發(fā)揮作用,但可以影響IL-18的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),其作用機(jī)制主要為IL-37與IL-18的兩個氨基酸殘基結(jié)構(gòu)相似,可以競爭性地結(jié)合IL-18受體,并形成IL-18Rα/IL-37/IL-1R8復(fù)合體[33];此外,IL-37還可以增強(qiáng)IL-18天然拮抗劑的效應(yīng),從而抑制IL-18,減少了γ干擾素生成,以抑制IL-18相關(guān)炎癥反應(yīng)。有研究表明,IL-37可參與轉(zhuǎn)化生長因子-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,與胞內(nèi)信號蛋白-Smad3相互作用并結(jié)合形成功能性復(fù)合物,使IL-37向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移,起到抑制Toll樣受體釋放炎癥因子的作用[34]。

        IL-37可能在氣道重構(gòu)中發(fā)揮作用,但目前關(guān)于這方面的研究較少。Conti等[35]經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn),IL-37可能通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的水平抑制氣道重構(gòu)。Bcl-2基因是抑制凋亡的基因,有學(xué)者將IL-37導(dǎo)入體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn),IL-37可能通過下調(diào)Bcl-2基因抑制成纖維細(xì)胞的生長,并誘導(dǎo)其凋亡,延緩氣道重構(gòu)[36]。Ding等[37]研究發(fā)現(xiàn),IL-37在參與免疫炎癥反應(yīng)時能夠抑制促炎因子IL-6的表達(dá),以影響成纖維細(xì)胞的生長過程和減少膠原蛋白的生成,從而抑制氣道重構(gòu)。同時,IL-37還能通過抑制纖維細(xì)胞催化因子的生成抑制成纖維細(xì)胞的生長。除了對成纖維細(xì)胞的作用外,IL-37還可以通過顯著提高上皮細(xì)胞的表達(dá)和降低間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程,阻止氣道發(fā)生重構(gòu)[33]。杯狀細(xì)胞是促進(jìn)氣道重構(gòu)的重要細(xì)胞組分之一,有研究表明,IL-37可能在減少杯狀細(xì)胞的生成過程中發(fā)揮重要作用[31]。

        IL-37與哮喘治療也有一定相關(guān)性。羅東娟[38]通過聯(lián)合檢測支氣管哮喘急性發(fā)作期患者入院時血清IL-37、降鈣素原、高敏C反應(yīng)蛋白的水平發(fā)現(xiàn),細(xì)菌感染組降鈣素原、高敏C反應(yīng)蛋白水平明顯高于未感染組,而IL-37水平明顯低于未感染組,表明IL-37與降鈣素原、高敏C反應(yīng)蛋白聯(lián)合檢測有利于哮喘合并細(xì)菌感染患者的診斷,可為哮喘治療提供參考依據(jù)。在卵清蛋白哮喘小鼠治療模型中,IL-37可使促炎因子和血清免疫球蛋白E的水平下降,抑制樹突狀細(xì)胞活化,促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖,表明IL-37基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對哮喘有治療作用[39]。Zhu等[40]研究表明,IL-37可以抑制過敏性哮喘中的多種炎癥因子,對機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用,從而緩解過敏性哮喘癥狀。然而,IL-37作為當(dāng)前的新型細(xì)胞因子之一,與哮喘關(guān)系的臨床試驗還較少,目前尚未研制出相應(yīng)的靶向治療藥物。對于IL-37具體受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及與其他免疫因子相互作用的過程還需詳細(xì)探討,IL-37可能成為未來哮喘診斷、治療的新靶點。

        4 小 結(jié)

        哮喘是由多種因素引起的呼吸系統(tǒng)常見疾病,嚴(yán)重威脅人類的生命健康。IL-17、IL-37可能與哮喘的發(fā)生、發(fā)展以及治療均存在一定聯(lián)系,具有巨大的臨床應(yīng)用潛力,IL-17在哮喘發(fā)病過程中起促進(jìn)作用,而IL-37可以抑制哮喘的發(fā)生發(fā)展,對機(jī)體產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。對IL-17、IL-37認(rèn)識的不斷深入,不僅可以為哮喘等疾病的治療提供堅實的理論基礎(chǔ),還對疾病診斷和病情評估具有重要意義。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及醫(yī)療水平的提高,IL-17和IL-37與哮喘的關(guān)系將得到進(jìn)一步揭示,從而為疾病治療提供更廣闊的思路。

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