蔣常蓮，孔焱，葉蘭仙

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心理衛(wèi)生科，蘭州 730030)

近年來(lái)，神經(jīng)精神疾病的發(fā)病率逐年上升。神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)的患病率為3.3%～8.2%[1]；長(zhǎng)期慢性疼痛不但會(huì)影響患者的睡眠質(zhì)量，也對(duì)工作、生活能力造成損害，增加患者并發(fā)共病抑郁、焦慮的概率。NP分為周圍性疼痛、中樞性疼痛，兩者具有相似或共同的發(fā)病機(jī)制[2-3]。有資料顯示，普通人群的NP患病率高達(dá)8.0%，長(zhǎng)期慢性疼痛會(huì)增加患者情感障礙的發(fā)生率[4]。有研究表明，45%的帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者會(huì)出現(xiàn)中重度情感障礙，常表現(xiàn)為抑郁、焦慮、注意力難以集中等；60%的帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者曾經(jīng)或經(jīng)常出現(xiàn)自殺想法，約2/3的抑郁癥患者同時(shí)伴有疼痛性軀體癥狀[5]。抗抑郁藥物是NP的一線治療藥物，但由于NP發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性及藥物作用靶點(diǎn)的局限性，目前的治療效果欠佳。研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀是一種新型合成的化學(xué)藥物，具有典型的抗抑郁作用，其主要的生物學(xué)機(jī)制為誘導(dǎo)激酶通過(guò)介導(dǎo)蛋白磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)改變神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，影響視交叉上核等腦部神經(jīng)可塑性的改變[6-7]。近年研究亦證實(shí)，阿戈美拉汀具有調(diào)節(jié)NP的生物學(xué)作用，其對(duì)NP的治療可能通過(guò)作用于突觸兒茶酚胺以及α腎上腺素受體的相互作用介導(dǎo)[8]。現(xiàn)就阿戈美拉汀治療NP的相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為NP的治療提供思路。

1 阿戈美拉汀概述

阿戈美拉汀是神經(jīng)褪黑素的一種激動(dòng)劑和選擇性 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)2C受體的抑制劑。褪黑素由松果體分泌，受視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)調(diào)控，具有明顯的晝夜節(jié)律性[9]。視網(wǎng)膜受到光刺激以后通過(guò)視網(wǎng)膜下丘腦通路將信息傳遞給SCN，SCN再經(jīng)過(guò)復(fù)雜的神經(jīng)通路上的神經(jīng)節(jié)向松果體發(fā)出抑制信號(hào)，從而調(diào)節(jié)褪黑素的分泌。沒(méi)有光照時(shí)，SCN對(duì)褪黑素的抑制作用解除，松果體分泌褪黑素。SCN中密布著褪黑素1受體和褪黑素2受體兩種褪黑素受體，褪黑素與SCN神經(jīng)元褪黑素1受體結(jié)合后，SCN警覺(jué)信號(hào)會(huì)有所減弱，從而促進(jìn)睡眠[10-11]。褪黑素具有抗氧化和抗炎特性[12-14]。以往研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，叢集性頭痛患者夜間褪黑素分泌量減少，且叢集性頭痛發(fā)作期間的褪黑素水平較低[15]。

3.焊接表面無(wú)飛濺：由于電極與母材不進(jìn)行直接接觸，因此確保了無(wú)飛濺的焊接效果。尤其是在焊接鋁板時(shí)，電極帶的涂層能夠優(yōu)化與鋁材的接觸，避免了飛濺及由此造成的部件損壞。

阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，口服吸收快且完全，吸收利用度>78%，1～2 h達(dá)到血藥濃度峰值[16]，經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)過(guò)尿液排泄。一方面對(duì)褪黑素受體(褪黑素1受體、褪黑素2受體)具有激動(dòng)作用；另一方面對(duì)5-HT2C受體具有拮抗作用。雙重作用互相協(xié)同，不僅產(chǎn)生抗抑郁作用，還可使抑郁癥患者紊亂的生物節(jié)律恢復(fù)同步化。另外，阿戈美拉汀通過(guò)5-HT2C受體拮抗作用，增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)多巴胺和去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞，促進(jìn)神經(jīng)再生，可以緩解患者的抑郁情緒、減輕焦慮癥狀、提高睡眠質(zhì)量，還可以改善性功能[17]。阿戈美拉汀調(diào)控NP生物學(xué)作用的主要機(jī)制涉及5-HT2C受體、脊髓α2腎上腺素能受體等。近年研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀可以通過(guò)作用于相關(guān)神經(jīng)性受體減輕NP，具有顯著的鎮(zhèn)痛作用[8,18-19]。

2 阿戈美拉汀在NP中的應(yīng)用

2.1NP的臨床藥物治療及其機(jī)制 NP是由周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的慢性疼痛。在炎癥和NP模型中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的褪黑素受體在褪黑素誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用中起關(guān)鍵作用[20-21]。NP有多種病因，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括外周和中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)失調(diào)、脊髓膠質(zhì)細(xì)胞活化、離子通道改變等[22-23]。中樞敏化是NP的重要發(fā)病及維持因素，多種離子通道(如鈣、鈉、氯及鉀離子通道)的異常也參與了NP的發(fā)生發(fā)展。研究表明，神經(jīng)損傷以后，突觸前膜的鈣離子通道異常開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流增加，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度興奮，從而產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏[24-25]。異常性疼痛(即通常不會(huì)引起疼痛的刺激引起的疼痛)和痛覺(jué)過(guò)敏(即通常引起疼痛的刺激引起的疼痛反應(yīng)增加)是NP的兩個(gè)突出癥狀。異常性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏根據(jù)用于引發(fā)疼痛的感覺(jué)方式分為兩類：即機(jī)械(動(dòng)態(tài)、點(diǎn)狀和靜態(tài))或熱(冷和熱)刺激，具有獨(dú)立的機(jī)制。機(jī)械異常性疼痛由低閾值A(chǔ)β纖維介導(dǎo)，而熱刺激通過(guò)C纖維和Aδ纖維進(jìn)行，機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏的分子機(jī)制也不同，NP需要長(zhǎng)期、持續(xù)性的治療。2010年國(guó)際疼痛協(xié)會(huì)和歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟指南推薦用于NP治療的一線藥物包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(如普瑞巴林、加巴噴丁)、三環(huán)類抗抑郁藥物(如阿米替林)和5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(文拉法辛、度洛西汀等)[26]。局部利多卡因可用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛；卡馬西平則是三叉神經(jīng)痛的一線治療藥物。阿片類鎮(zhèn)痛藥和曲馬多則用作NP的二線用藥。此外，褪黑素受體激動(dòng)劑(阿戈美拉汀等)、抗癲癇藥(如拉莫三嗪、托吡酯)、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑及局部辣椒素等有時(shí)也可用于治療神經(jīng)痛。

背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)神經(jīng)元表達(dá)褪黑素受體和5-HT2C受體，因此DRG神經(jīng)元可以作為研究阿戈美拉汀對(duì)外周感覺(jué)神經(jīng)元影響的細(xì)胞模型[37]。第二信使Ca2+調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞質(zhì)和核功能，如神經(jīng)元分化、基因表達(dá)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、興奮性和細(xì)胞凋亡等。因此，了解阿戈美拉汀對(duì)外周感覺(jué)神經(jīng)元中Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響，對(duì)于尋找更有效的疼痛治療方法至關(guān)重要。有學(xué)者在研究DRG神經(jīng)元中阿戈美拉汀對(duì)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀以劑量依賴性的方式引起DRG神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加。選擇性褪黑素受體拮抗劑幾乎完全阻斷了阿戈美拉汀誘導(dǎo)的瞬時(shí)鈣增加，因此阿戈美拉汀可能通過(guò)調(diào)節(jié)DRG神經(jīng)元中的細(xì)胞內(nèi)鈣離子發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。為了探討磷脂酶C和蛋白激酶C是否與阿戈美拉汀對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子瞬變的興奮作用有關(guān)，在使用磷脂酶C阻斷劑和蛋白激酶C阻斷劑后，發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子瞬變峰值明顯下降[38]。磷脂酶C阻斷劑和蛋白激酶C 阻斷劑顯著降低了阿戈美拉汀誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，表明Gq蛋白磷脂酶C反應(yīng)和蛋白激酶C依賴機(jī)制參與了DRG神經(jīng)元中阿戈美拉汀誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子反應(yīng)。因此，阿戈美拉汀不僅表現(xiàn)為Gi蛋白偶聯(lián)的褪黑素1受體和褪黑素2受體的激動(dòng)劑，還表現(xiàn)為Gq/11蛋白偶聯(lián)的5-HT2C受體的中性拮抗劑。

綜上所述，阿戈美拉汀不僅作用于5-HT2C受體和褪黑素1受體/褪黑素2受體，還通過(guò)介導(dǎo)α2腎上腺素受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在細(xì)胞生物學(xué)方面，阿戈美拉汀主要通過(guò)影響Gq蛋白磷脂酶C反應(yīng)和蛋白激酶C依賴機(jī)制參與的細(xì)胞內(nèi)鈣離子瞬變及電壓和Ca2+激活的K+通道而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

大多數(shù)小直徑DRG神經(jīng)元被認(rèn)為是傷害感受器，參與痛覺(jué)傳遞[39]。褪黑素對(duì)DRG神經(jīng)元亞群神經(jīng)元的興奮性具有抑制作用，從而影響電生理特性產(chǎn)生[40-41]。DRG包含初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的體細(xì)胞，是輕微染色的大細(xì)胞(Aα和Aβ神經(jīng)元)和小的深染細(xì)胞(Aδ和C神經(jīng)元)組成的群體。神經(jīng)元亞群之間對(duì)阿戈美拉汀的Ca2+反應(yīng)存在顯著差異。阿戈美拉汀可在小型直徑和中等直徑DRG神經(jīng)元中激活Ca2+信號(hào)，但在大型DRG神經(jīng)元中僅少量激活了Ca2+信號(hào)。小直徑DRG感覺(jué)神經(jīng)元中的大電導(dǎo)、電壓和Ca2+激活的K+通道可能在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺(jué)輸入方面起重要作用。因此，阿戈美拉汀誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用可能是由電壓和Ca2+激活的K+通道引起的超極化所致。

NP是一個(gè)持續(xù)存在的過(guò)程，病情反復(fù)發(fā)作，需要長(zhǎng)期治療；抗抑郁藥，如三環(huán)類抗抑郁藥和5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑是NP的一線治療藥物，但因神經(jīng)痛發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性及藥物作用靶點(diǎn)的局限性，目前的治療效果欠佳。在NP的發(fā)病機(jī)制中，褪黑素的作用不容忽視(如對(duì)一氧化氮介導(dǎo)的疼痛的阻斷作用、介導(dǎo)脊髓背根神經(jīng)節(jié)對(duì)NP的傳遞)，阿戈美拉汀是第一個(gè)作用于褪黑素受體的抗抑郁藥，被認(rèn)為可以減輕NP，已證實(shí)在動(dòng)物模型中具有鎮(zhèn)痛作用[27-30]。

另有研究證明，阿戈美拉汀能夠活躍、作用于嚙齒類動(dòng)物的幾種焦慮模型，而5-HT2C受體阻斷是這種焦慮特性的基礎(chǔ)[33-34]。既往研究表明，α2受體是抑制疼痛的主要受體，如α2受體激動(dòng)劑具有鎮(zhèn)痛作用[35]。此外，阿米替林的鎮(zhèn)痛作用能被α2受體拮抗劑抑制[36]。而α2腎上腺素能拮抗劑對(duì)阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用也具有顯著的抑制作用。因此，可以證明脊髓α2腎上腺素能受體參與了阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用過(guò)程；而普萘洛爾對(duì)其抑制作用不足，所以排除了β腎上腺素受體的參與。基于以上的研究基礎(chǔ)，α2腎上腺素受體可能是阿戈美拉汀的一種作用受體，因此通過(guò)合并有效干預(yù)α2腎上腺素受體可能成為阿戈美拉汀治療NP的有效措施。

不斷強(qiáng)化長(zhǎng)江流域大型生產(chǎn)建設(shè)項(xiàng)目水土保持監(jiān)督檢查。對(duì)2010—2012年部批在建的139個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行全面監(jiān)督檢查，加強(qiáng)對(duì)丹江口庫(kù)區(qū)及上游水土保持二期工程等項(xiàng)目的技術(shù)指導(dǎo)。組織開(kāi)展流域農(nóng)村水利數(shù)據(jù)建設(shè)用戶需求分析及數(shù)據(jù)框架建設(shè)，實(shí)施流域大中型灌區(qū)配套改造調(diào)研。加強(qiáng)水利安全監(jiān)督工作，認(rèn)真完成水利部委派的水利稽察任務(wù)，積極開(kāi)展委屬工程建設(shè)項(xiàng)目稽察工作。

2.2阿戈美拉汀與NP的關(guān)系 有學(xué)者在三種慢性疼痛模型(①毒性：奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病變；②代謝性：鏈脲佐菌素誘發(fā)的糖尿??；③創(chuàng)傷性：慢性收縮神經(jīng)損傷)中，研究了急性和重復(fù)阿戈美拉汀給藥的鎮(zhèn)痛作用，并與常用NP治療藥物進(jìn)行了比較[8,31]。結(jié)果顯示，在創(chuàng)傷性大鼠模型和糖尿病大鼠模型中，通過(guò)單劑量的阿戈美拉汀灌胃處理可以劑量依賴的方式減輕機(jī)械性疼痛反應(yīng)[8]。在創(chuàng)傷性模型中，阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用與加巴噴丁效果相當(dāng)，而在糖尿病模型中，其作用效果要強(qiáng)于加巴噴丁。在毒性模型中，也可觀察到阿戈美拉汀具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，隨著時(shí)間的推移，其峰值和殘留效應(yīng)呈穩(wěn)定上升趨勢(shì)?？傊?，阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用與加吧噴丁類似，且即使使用最高劑量，也沒(méi)有產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)速或耐受的現(xiàn)象。在用褪黑素1/褪黑素2拮抗劑預(yù)處理后，阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用顯著降低。鞘內(nèi)注射5-HT2C拮抗劑也對(duì)阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生了顯著的抑制作用。此外，由于阿戈美拉汀對(duì)5-HT2C受體的阻斷增強(qiáng)了邊緣系統(tǒng)中去甲腎上腺素的釋放，因此，其鎮(zhèn)痛作用部分是由于去甲腎上腺素激活脊髓相關(guān)通路，從而改善疼痛相關(guān)的情緒反應(yīng)[7，32]。以上研究均表明，阿戈美拉汀在多種疼痛模型中發(fā)揮重要作用，可能涉及調(diào)控5-HT2C受體和褪黑素1受體/褪黑素2受體。

總之，高職院校應(yīng)當(dāng)確立體育教育在質(zhì)量立校戰(zhàn)略中的應(yīng)有地位，深刻認(rèn)識(shí)并充分發(fā)揮體育教育在人才培養(yǎng)中的重要作用，使每一位學(xué)生都能具備積極的體育精神、良好的運(yùn)動(dòng)能力和健康的運(yùn)動(dòng)行為，促進(jìn)學(xué)生全面發(fā)展。

非洲豬瘟病毒和經(jīng)典豬瘟病毒若要通過(guò)飼料傳播，飼料需被病毒污染且以傳染性形式存活。不幸的是，在跨境運(yùn)輸中，僅少數(shù)飼料原料做了病毒存活性評(píng)估，來(lái)自美國(guó)多個(gè)委員會(huì)的一份關(guān)于飼料原料安全性的聯(lián)合文件給出了用于評(píng)估原料傳播風(fēng)險(xiǎn)的決策樹(shù)。

2.3阿戈美拉汀治療NP的不良反應(yīng) 阿戈美拉汀在臨床運(yùn)用中會(huì)引起相關(guān)不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在完成試驗(yàn)的24例重度不伴有精神病的受試者中，采用阿戈美拉汀治療時(shí)未有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[42]；在老年(>65歲)抑郁患者中也未見(jiàn)不良反應(yīng)[43]。但研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀在臨床應(yīng)用中可能導(dǎo)致消化道癥狀、肝臟損傷等[44]。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿戈美拉汀會(huì)誘導(dǎo)患者的消化道等癥狀；在應(yīng)用阿戈美拉汀的164例患者中，試驗(yàn)期間不良反應(yīng)發(fā)生率為 70.6%，低于對(duì)照組(76.3%)[45]。但是胃腸道不良事件占33.7%，包括惡心(9.2%)、腹瀉(8.0%)、胃炎(3.1%)、便秘(5.5%)和胃腸炎(3.1%)，其中只有胃炎的發(fā)生率低于對(duì)照組。而在抗抑郁治療過(guò)程中采用阿戈美拉汀治療會(huì)誘發(fā)低概率的肝臟損傷(0.5%～3%)，該研究報(bào)道1例應(yīng)用阿戈美拉汀治療出現(xiàn)肝臟損傷的病例，該患者應(yīng)用阿戈美拉汀治療前檢查肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均正常，但在治療3周后(阿戈美拉汀25～50 mg)出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶異常升高，停藥后上述指標(biāo)恢復(fù)正常值水平。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀治療NP亦會(huì)誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)不良反應(yīng)癥狀，且頭痛的發(fā)生率顯著高于消化道癥狀[45]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，阿戈美拉汀在治療抑郁時(shí)，會(huì)誘發(fā)頭暈以及不同程度的頭痛，還可引起鎮(zhèn)靜過(guò)度、背痛等不適[46]。以上的研究表明阿戈美拉汀在臨床藥物治療中會(huì)誘發(fā)多種不良反應(yīng)。

3 小 結(jié)

阿戈美拉汀具有獨(dú)特的分子受體作用機(jī)制，可能成為抗NP的有效藥物。雖然目前NP的治療現(xiàn)狀不盡如人意，多數(shù)患者的癥狀無(wú)法得到充分緩解。但新型抗抑郁藥阿戈美拉汀的出現(xiàn)，其特殊的作用機(jī)制可能會(huì)為NP患者帶來(lái)福音。2009年2月歐洲藥物管理局批準(zhǔn)阿戈美拉汀在歐盟地區(qū)上市，用于治療抑郁癥，其安全性已得到認(rèn)可，且其不良反應(yīng)小的特點(diǎn)會(huì)增加患者服藥依從性[47]。目前，阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用只在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，而臨床上尚無(wú)相關(guān)確切的研究，希望未來(lái)可以有更多的研究來(lái)探討其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制及確切的療效，為NP的治療提供新思路。