張曉丹，楊慰，蔡艷，曹鳳

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)科，上海 200137)

隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，圍絕經(jīng)期女性的健康日益受到關(guān)注。除了生殖生理方面出現(xiàn)與卵巢共衰退、卵巢老化、性激素合成改變相關(guān)的癥狀外，往往還伴有一些情緒問(wèn)題，如焦慮、抑郁等，不僅損害女性的心理健康，還嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，降低社會(huì)功能?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，多種因素共同作用導(dǎo)致圍絕經(jīng)期抑郁障礙的發(fā)生，如生殖內(nèi)分泌激素因素、神經(jīng)遞質(zhì)因素、社會(huì)心理因素等[1-2]。神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)學(xué)認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量的異常變化將引起抑郁的發(fā)生，而內(nèi)分泌激素可通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝過(guò)程影響患者的情緒[3]。中醫(yī)學(xué)古籍對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁沒(méi)有明確記載，其相關(guān)癥狀多見(jiàn)于郁證、百合病、癲證等疾病的記載。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，圍絕經(jīng)期抑郁是由肝腎虧虛、肝氣郁結(jié)、氣血失和、心神失養(yǎng)等諸多因素共同引發(fā)[4]。因此，在治療上應(yīng)重補(bǔ)肝腎、理氣開(kāi)郁、宜順宜開(kāi)、宜修宜補(bǔ)，可采用藥物與相應(yīng)的針刺外治療法。本研究旨在探討針?biāo)幗Y(jié)合干預(yù)對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁患者的治療效果，并從神經(jīng)遞質(zhì)、生殖內(nèi)分泌激素角度探討可能的影響機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年3月至2018年4月上海市第七人民醫(yī)院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)科門(mén)診收治的120例圍絕經(jīng)期伴初發(fā)輕、中度抑郁患者的臨床資料。根據(jù)治療方法不同分為藥物治療組和針?biāo)幗Y(jié)合組，每組60例。其中，藥物治療組年齡44～55歲，平均(50±7)歲；針?biāo)幗Y(jié)合組年齡44～55歲，平均(51±8)歲。兩組患者的年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)上海市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 首發(fā)圍絕經(jīng)期抑郁障礙符合2012年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)更新的圍絕經(jīng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。同時(shí)，符合國(guó)際疾病類(lèi)編碼表-10中的輕度抑郁障礙(F32.0)或中度抑郁障礙(F32.1)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中肝腎陰虛證的標(biāo)準(zhǔn)。主癥：眩暈，耳鳴，腰酸，膝軟，五心煩熱；次癥：口干，健忘，失眠；舌脈：舌質(zhì)紅，少苔，脈細(xì)數(shù)。凡具備主癥2項(xiàng)，或主癥1項(xiàng)、次癥2項(xiàng)，同時(shí)符合上述舌脈象者，即可辨為肝腎陰虛證。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②初診時(shí)為首次發(fā)生抑郁障礙；③漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)(Hamilton depression scale-17，HAMD-17)評(píng)分為8～23分[7]；④年齡44～55歲；⑤3個(gè)月內(nèi)未接受激素替代療法或抗抑郁藥物治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢囊腫、子宮肌瘤、卵巢或子宮切除的患者；②有自殺傾向的患者；③近4周連續(xù)應(yīng)用雌激素進(jìn)行治療的患者；④凝血功能障礙患者。

1.4治療方法 藥物治療組給予疏肝解郁膠囊和莉芙敏片治療：每天早晚餐后口服疏肝解郁膠囊(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：YBZ82008，規(guī)格：0.36×28粒/盒)，每次2粒；同時(shí)口服莉芙敏片(德國(guó)Schaper&Brtimmer公司生產(chǎn)，批號(hào)：FM0401，規(guī)格：20 mg×200粒/盒)20 mg，每日2次。治療周期為12周。

針?biāo)幗Y(jié)合組給予寧神方聯(lián)合電針治療。①寧神方由本院中藥房制成水煎劑，內(nèi)含女貞子15 g，桑葚子15 g，丹參30 g，夜交藤30 g，景天三七30 g，香附10 g，香櫞10 g。每日1劑，口服。②電針治療：針具為華佗牌一次性管針，型號(hào)分別為：φ0.30×25 mm(1寸)、φ0.3×40 mm(1.5寸)、φ0.3×50 mm(2寸)、φ0.30×75 mm(3寸)。電針儀為華倫牌電子針療儀(型號(hào)：SDZ-Ⅱ)。針具和電針儀均購(gòu)自蘇州醫(yī)療用品廠(chǎng)有限公司。選取合谷、太沖(均為雙側(cè)取穴)、百會(huì)、印堂穴。百會(huì)、印堂穴與合谷、太沖穴,將針柄分別接電針儀導(dǎo)線(xiàn)，每次留針30 min。每周3次，每次治療間隔24 h以上，要求在4周內(nèi)完成至少10次。治療周期為12周。

1.5觀(guān)察指標(biāo) ①臨床療效評(píng)價(jià)參照陳歡歡和葉德力[8]的標(biāo)準(zhǔn)：治療后臨床癥狀、體征基本消失，HAMD減分率≥75%為基本治愈；治療后臨床癥狀、體征得到改善，HAMD減分率為50%～75%為顯著進(jìn)步；治療后臨床癥狀、體征輕微改善，HAMD減分率為25%～49%為進(jìn)步；治療后臨床癥狀、體征無(wú)改善，HAMD減分率<25%為無(wú)效，總有效率=(基本治愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。②采用放射免疫分析法測(cè)定兩組患者治療前后血清中的性激素水平：雌二醇(estradiol，E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、孕酮(progesterone，P)。③采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者治療前后血清中的神經(jīng)遞質(zhì)水平：去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine agonist，DA)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)。④比較兩組患者治療前后的HAMD-17評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的臨床療效比較 針?biāo)幗Y(jié)合組的總有效率高于藥物治療組[90.00%(54/60)比75.00%(45/60)](χ2=4.675,P=0.031)，針?biāo)幗Y(jié)合組的療效優(yōu)于藥物治療組(Z=2.829，P=0.005)。見(jiàn)表1。

表1 兩組圍絕經(jīng)期抑郁患者的臨床療效比較 (例)

2.2兩組患者的血清性激素水平比較 治療前后血清E2、FSH、LH、P水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間E2、FSH、LH、P水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間無(wú)交互作用(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組患者的血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療前后血清NE、5-HT、DA、GABA水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間血清NE、5-HT、DA、GABA水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間無(wú)交互作用(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組圍絕經(jīng)期抑郁患者治療前后血清性激素水平比較

表3 兩組圍絕經(jīng)期抑郁患者治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.4兩組患者的HAMD-17評(píng)分比較 治療前后HAMD-17評(píng)分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間HAMD-17評(píng)分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間無(wú)交互作用(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組圍絕經(jīng)期抑郁患者治療前后的HAMD-17評(píng)分比較 (分，

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為，圍絕經(jīng)期抑郁的病機(jī)為腎虛肝郁、氣機(jī)郁滯，屬于“郁證”范疇。目前，對(duì)圍絕經(jīng)期發(fā)生抑郁障礙的病因病機(jī)尚未明確，多認(rèn)為是由圍絕經(jīng)期患者肝腎虧虛、心神失養(yǎng)所致。治療上多以補(bǔ)腎疏肝、理氣解郁為主，再輔以寧心安神。針刺屬于中醫(yī)范疇的外治療法，其在改善圍絕經(jīng)期女性抑郁方面具有明顯的臨床療效。本研究中使用的藥物為自擬方劑，以調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽(yáng)平衡為治療原則[9]，再取合谷、太沖、百會(huì)、印堂穴，輔以電針治療。

圍絕經(jīng)期抑郁障礙發(fā)生是生物學(xué)因素及社會(huì)心理學(xué)因素等多因素共同作用的結(jié)果。從生殖內(nèi)分泌激素因素的角度分析，圍絕經(jīng)期雌激素水平異?？赡芘c圍絕經(jīng)期婦女抑郁障礙發(fā)病相關(guān)。E2為卵巢分泌的雌激素，P為天然分泌的孕激素，對(duì)雌激素的分泌具有抑制作用[10]。雌激素能夠?qū)ι窠?jīng)遞質(zhì)的代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，影響患者的情緒。目前，P被認(rèn)為是導(dǎo)致女性產(chǎn)生不良情緒的主要原因之一[11]。本研究中，兩組患者治療后的FSH、LH、P水平均降低，E2水平升高，說(shuō)明經(jīng)過(guò)相關(guān)治療均能夠改善圍絕經(jīng)期抑郁患者性激素水平；針?biāo)幗Y(jié)合組的血清E2水平明顯低于藥物治療組，F(xiàn)SH、LH、P水平均明顯高于藥物治療組，證實(shí)藥物結(jié)合電針外治的方法在改善圍絕經(jīng)期抑郁患者性激素水平方面具有優(yōu)勢(shì)。這可能與下丘腦-腺垂體-卵巢軸平衡失調(diào)的現(xiàn)象得到緩解有關(guān)[12]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究中，神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)學(xué)被認(rèn)為能較好地解釋抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[13]。因此，對(duì)血清中神經(jīng)遞質(zhì)水平的測(cè)定在判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后方面具有重要意義。5-HT水平降低是抑郁癥發(fā)生的主要神經(jīng)生物機(jī)制，研究證實(shí)，5-HT水平與焦慮、抑郁的發(fā)生具有一定的相關(guān)性[14-15]。NE為廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，NE能神經(jīng)元的活動(dòng)性降低可導(dǎo)致抑郁癥狀的產(chǎn)生[16]。DA與NE、5-HT同屬于單胺類(lèi)中樞神經(jīng)遞質(zhì)，DA功能亢進(jìn)可引起精神疾病的陽(yáng)性癥狀，DA功能降低可引起精神疾病的陰性癥狀[17]。GABA為存在于動(dòng)植物體內(nèi)的天然氨基酸，也是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[18]，低水平的GABA會(huì)導(dǎo)致焦慮、抑郁情緒增加，從而增強(qiáng)抑郁癥發(fā)病的可能性[19]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者腦脊液中的GABA水平較低[20-22]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的NE、5-HT、DA、GABA水平均升高，證實(shí)兩種治療方法均可以有效增加血清神經(jīng)遞質(zhì)水平，增加神經(jīng)元的活動(dòng)性；且針?biāo)幗Y(jié)合組明顯高于藥物治療組，進(jìn)一步證實(shí)了藥物結(jié)合電針外治的方法在改善圍絕經(jīng)期抑郁患者神經(jīng)遞質(zhì)水平方面的優(yōu)勢(shì)。在改善抑郁癥狀方面，藥物結(jié)合電針的方法也具有明顯效果，本研究中針?biāo)幗Y(jié)合組的HAMD-17評(píng)分明顯低于藥物治療組。然而，目前有關(guān)針刺治療圍絕經(jīng)期抑郁障礙的研究較少。本研究通過(guò)對(duì)治療前后激素水平和神經(jīng)遞質(zhì)水平變化的觀(guān)察，可以證實(shí)圍絕經(jīng)期抑郁患者存在明顯的激素和神經(jīng)遞質(zhì)水平異常現(xiàn)象，這可能為圍絕經(jīng)期女性發(fā)生焦慮或抑郁的機(jī)制之一。本研究中，在西藥治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合針刺和中藥進(jìn)行治療可顯著緩解患者的抑郁癥狀，同時(shí)糾正異常的激素和神經(jīng)遞質(zhì)水平，說(shuō)明針刺能夠有效地緩解圍絕經(jīng)期抑郁患者的癥狀，其機(jī)制可能是通過(guò)影響患者血清中激素與神經(jīng)遞質(zhì)水平而實(shí)現(xiàn)。這也為圍絕經(jīng)期抑郁的治療提供了靶點(diǎn)。

綜上可知，圍絕經(jīng)期抑郁患者體內(nèi)激素水平和神經(jīng)遞質(zhì)水平均呈現(xiàn)異常狀態(tài)，采用藥物治療能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)激素與神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善患者抑郁癥狀，結(jié)合電針刺激相應(yīng)穴位進(jìn)行治療效果更加明顯。但本研究由于時(shí)間限制入組樣本較少，研究結(jié)果可能存在偏倚，今后應(yīng)進(jìn)一步增加樣本進(jìn)行觀(guān)察。