宋曉英，唐俊鵬，魏娟英，鄒偉

(南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 衡陽421002)

國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計顯示，2017 年全球糖尿病患者已達4.25 億，我國成年糖尿病患者(20 ～79 歲)達到1.14 億［1］。糖尿病的發(fā)病率逐年升高，且發(fā)病呈年輕化趨勢，故對糖尿病發(fā)病機制及并發(fā)癥的深入研究成為研究熱點。肥胖及2 型糖尿病被認為是慢性低度炎癥性疾?。?］，主要表現(xiàn)為炎癥信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和分子產(chǎn)物的釋放，通過啟動單核吞噬細胞(包括常駐小膠質(zhì)細胞和血源巨噬細胞)的持續(xù)活化維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥［3］。神經(jīng)炎癥是糖尿病神經(jīng)病變的關(guān)鍵機制，可發(fā)生在下丘腦、海馬、杏仁核、新皮質(zhì)和小腦等部位［3-5］，其中下丘腦控制能量代謝［6］。有研究表明，免疫細胞不能大量的儲存營養(yǎng)物質(zhì)，能量代謝途徑的產(chǎn)物為免疫細胞增殖和活化提供原材料來影響炎癥發(fā)生，進而參與肥胖、糖尿病的發(fā)展［7］。能量代謝主要包括糖的分解代謝(有氧氧化、糖酵解、磷酸戊糖途徑)、三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化和合成、氨基酸代謝、維生素代謝等途徑?，F(xiàn)對能量代謝在糖尿病神經(jīng)炎癥中的作用機制進行綜述。

1 糖的分解代謝在2 型糖尿病神經(jīng)炎癥中的作用機制

1.1 糖酵解在2 型糖尿病神經(jīng)炎癥中的作用 糖酵解是細胞質(zhì)中葡萄糖的無氧氧化過程，最終產(chǎn)物為乳酸。與糖的有氧氧化相比，糖酵解的速度較快，但能量效率較低。糖酵解與有氧氧化中的酶和轉(zhuǎn)運體可調(diào)控小膠質(zhì)細胞的激活［7-8］。小膠質(zhì)細胞可表達糖酵解和有氧氧化所需基因［9］。2 型糖尿病神經(jīng)炎癥主要為小膠質(zhì)細胞的激活，可見糖酵解在2 型糖尿病神經(jīng)炎癥中起重要作用。

1.1.1 葡萄糖轉(zhuǎn)運體1 葡萄糖為哺乳動物大腦的主要能量來源，神經(jīng)元通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體1 消耗大部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)葡萄糖［10］。葡萄糖轉(zhuǎn)運體1在小膠質(zhì)細胞中呈高表達，對葡萄糖的攝取起關(guān)鍵作用［11］。M1 型促炎小膠質(zhì)細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1的升高可促進葡萄糖攝入。有研究表明，糖酵解可促進M1 型促炎小膠質(zhì)細胞的生成［12］。葡萄糖轉(zhuǎn)運體1 可嚴格控制葡萄糖的攝取和糖酵解，并抑制小膠質(zhì)細胞吞噬作用。因此，阻斷糖酵解可抑制小膠質(zhì)細胞的活化，特異性抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運體1 可能有效控制小膠質(zhì)細胞的激活以及神經(jīng)炎癥。

1.1.2 己糖激酶2 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、轉(zhuǎn)錄因子Myc 和缺氧誘導(dǎo)因子是糖酵解的關(guān)鍵調(diào)控因子，通過誘導(dǎo)糖酵解基因表達譜的改變促進炎癥［13］。小膠質(zhì)細胞表面的髓系細胞觸發(fā)受體是一系列脂質(zhì)和脂蛋白的傳感器，能維持適當?shù)闹|(zhì)和糖酵解代謝狀態(tài)，還可激活小膠質(zhì)細胞，促使其通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(主調(diào)節(jié)器)負向調(diào)控自噬［14］。糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖對糖酵解的抑制作用使促炎細胞因子的產(chǎn)生降低［15］。己糖激酶2 是糖酵解途徑的第一個限速酶，其上調(diào)可激活缺氧誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞，引起己糖激酶2 依賴性乙酰輔酶A 積累，進而促進白細胞介素(interleukin，IL)-1β 的組蛋白乙?；娃D(zhuǎn)錄［16］。因此，己糖激酶2 可能是治療神經(jīng)炎癥的有效靶點。

1.1.3 丙酮酸脫氫酶激酶 丙酮酸脫氫酶激酶是葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶，將三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化與糖酵解和糖異生聯(lián)系起來，在葡萄糖代謝中發(fā)揮重要作用［17］。乳酸誘導(dǎo)的酸性微環(huán)境刺激膠質(zhì)細胞和巨噬細胞的活化，有利于多種促炎介質(zhì)的釋放，提示乳酸積累引起的pH 值下降可能是促炎細胞因子產(chǎn)生的潛在誘導(dǎo)因子［18］。糖尿病患者常表現(xiàn)為血乳酸水平升高，pH 值降低［19］。有研究表明，丙酮酸脫氫酶激酶可促進乳酸生成，進而導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變［20］。因此，丙酮酸脫氫酶激酶乳酸軸可能是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的新靶點之一。

1.2 磷酸戊糖途徑在2 型糖尿病神經(jīng)炎癥中的作用 磷酸戊糖途徑的氧化相是細胞中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的主要來源，可產(chǎn)生機體所需60%的NADPH。未激活的小膠質(zhì)細胞主要依賴磷酸戊糖途徑的氧化相產(chǎn)生ATP［21］。小膠質(zhì)細胞來源的自由基能引起神經(jīng)損傷，NADPH 氧化酶是小膠質(zhì)細胞外源性活性氧類的主要來源，也是小膠質(zhì)細胞促炎信號蛋白之一［22］。NADPH 氧化生成的超氧化物和細胞內(nèi)活性氧類是吞噬細胞的常見炎癥信號機制。神經(jīng)節(jié)苷脂通過NADPH 氧化酶激活小膠質(zhì)細胞［23］;此外，NADPH 氧化酶通過過氧化氫途徑形成超氧陰離子［24］，超氧陰離子與一氧化氮反應(yīng)形成過氧化亞硝酸鹽，誘導(dǎo)DNA 鏈螺旋斷裂，導(dǎo)致細胞內(nèi)輔酶Ⅰ和ATP 的快速消耗，使糖酵解和線粒體呼吸速率減慢，進而調(diào)控小膠質(zhì)細胞的形態(tài)變化和增殖［25］。NADPH 氧化酶的抑制或缺失將小膠質(zhì)細胞的活化從促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)，有研究表明，過活化小膠質(zhì)細胞可通過NADPH 氧化損傷少突膠質(zhì)細胞［20］。有報道稱，抑制戊糖磷酸途徑可降低巨噬細胞對高膽固醇的炎癥反應(yīng)［26］。因此，抑制NADPH 氧化酶可抑制2 型糖尿病的神經(jīng)炎癥，改善糖尿病腦病癥狀。

2 三羧酸循環(huán)在2 型糖尿病神經(jīng)炎癥中的作用機制

2.1 琥珀酸 線粒體中能量代謝的主要途徑是三羧酸循環(huán)。在促炎的骨髓來源的巨噬細胞中，三羧酸循環(huán)中斷主要出現(xiàn)在琥珀酸脫氫酶水平(琥珀酸脫氫酶催化琥珀酸氧化生成富馬酸鹽)和異檸檬酸脫氫酶水平(異檸檬酸脫氫酶將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為酮戊二酸酯)，三羧酸循環(huán)中斷導(dǎo)致特定代謝物(如琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽和依他酸鹽)的積累和部分代謝物(如富馬酸鹽和酮戊二酸酯)的減少［27-28］。琥珀酸鹽是三羧酸循環(huán)的中間體，琥珀酸脫氫酶失活導(dǎo)致琥珀酸向富馬酸鹽的轉(zhuǎn)化減少，琥珀酸水平上調(diào)，異常琥珀酸積累可激活琥珀酸脫氫酶，進而通過反向電子轉(zhuǎn)運過程促進NADPH-泛醌氧化還原酶(復(fù)合物Ⅰ)誘導(dǎo)的活性氧類的產(chǎn)生［15］。在巨噬細胞中，琥珀酸鹽積累通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α 的作用誘導(dǎo)IL-1β 產(chǎn)生［29］。琥珀酸受體是細胞外琥珀酸的G 蛋白偶聯(lián)細胞表面?zhèn)鞲衅鳎浠钚耘c代謝疾病有關(guān)，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎?。?0-32］。在炎癥環(huán)境中，巨噬細胞通過琥珀酸受體再循環(huán)細胞外琥珀酸鹽，以上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α 的依賴性途徑，促進IL-1β 的產(chǎn)生。因此，琥珀酸脫氫酶或琥珀酸可能成為治療2 型糖尿病神經(jīng)炎癥的靶點之一。2.2 衣康酸 激活的單核吞噬細胞的異檸檬酸脫氫酶活性較靜息單核吞噬細胞降低，故出現(xiàn)異檸檬酸和上游代謝物順式-烏頭酸和檸檬酸的積累［28］。順式-烏頭酸在順式-烏頭酸脫羧酶1 催化下生成由免疫應(yīng)答基因1 編碼的衣康酸［33］。衣康酸具有抗炎作用，在單核吞噬細胞激活期間，其主要抗炎作用歸因于琥珀酸脫氫酶抑制琥珀酸鹽的氧化［34］。Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1-核因子E2 相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件信號通路是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的抗氧化應(yīng)激通路，衣康酸可阻斷Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白與核因子E2 相關(guān)因子2 結(jié)合，促進Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白泛素化和水解，有利于核因子E2 相關(guān)因子2 向細胞核的轉(zhuǎn)運和抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄。衣康酸通過Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1/核因子E2 相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件信號通路抑制單核吞噬細胞產(chǎn)生干擾素［35］。衣康酸可激活轉(zhuǎn)錄因子核因子E2 相關(guān)因子2，并直接結(jié)合谷胱甘肽，發(fā)揮抗氧化作用;此外，衣康酸與核因子κB抑制因子ζ 結(jié)合，使活化巨噬細胞中細胞因子的產(chǎn)生減少。衣康酸的衍生物，如二甲基衣康酸或辛基衣康酸，具有很強的親電性，限制了體內(nèi)外促炎細胞因子的產(chǎn)生［35-36］。由此可見，衣康酸及其特異性衍生物可降低神經(jīng)炎癥中的單核吞噬細胞活化。

3 脂肪酸合成和脂肪酸氧化在2 型糖尿病神經(jīng)炎癥中的作用機制

3.1 脂肪酸合成 脂質(zhì)由營養(yǎng)物質(zhì)的代謝產(chǎn)生，可以穿過血腦屏障到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是小膠質(zhì)細胞活動的直接調(diào)節(jié)劑，可觸發(fā)/抑制炎癥過程，或增強/抑制小膠質(zhì)細胞對有害物質(zhì)的反應(yīng)能力［37］。小膠質(zhì)細胞可表達多種與脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因，如脂肪酸氧化酶、脂蛋白脂肪酶或脂質(zhì)轉(zhuǎn)運體以及脂質(zhì)敏感受體［38］。乙酰輔酶A 是脂肪酸合成的主要原料，主要來自葡萄糖的有氧氧化，乙酰輔酶A 進入胞液后，在乙酰輔酶A 羧化酶催化下生成丙二酰輔酶A，導(dǎo)致丙二酰輔酶A 增加［39］。丙二酰輔酶A 通過調(diào)節(jié)肉毒堿?；D(zhuǎn)移酶抑制中鏈和長鏈脂肪酸與肉毒堿的結(jié)合，使進入脂肪酸氧化的中鏈和長鏈脂肪酸減少，從而發(fā)揮促炎作用。過量攝入脂肪導(dǎo)致脂肪(尤其是飽和脂肪酸)在大腦的積聚，導(dǎo)致下丘腦炎癥(小膠質(zhì)細胞增殖、促炎細胞因子釋放)和代謝綜合征的發(fā)生［40-42］。抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1 的作用可抑制經(jīng)典小膠質(zhì)細胞M2 基因的表達，進而抑制M2 型巨噬細胞的極化，促進神經(jīng)炎癥［43］。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和肥胖小鼠循環(huán)棕櫚酸(長鏈脂肪酸)水平升高可抑制體外培養(yǎng)腦血管內(nèi)皮細胞的葡萄糖攝取和糖酵解［44］。葡萄糖攝取和糖酵解代謝的改變可降低副交感神經(jīng)張力，增強胰島素抵抗，從而激活糖尿病和肥胖的炎癥。在肥胖小鼠中，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化引發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)增生，進而激活下丘腦IκB 激酶/核因子κB 途徑，最終促進糖尿病神經(jīng)炎癥的發(fā)展［45-47］。

短鏈脂肪酸可直接進入線粒體，而中鏈和長鏈脂肪酸需要與肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合才能進入線粒體。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的激活可促進脂質(zhì)合成［48］。短鏈脂肪酸有利于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的擴增以及促炎細胞因子的分泌，發(fā)揮促炎作用［7］。

3.2 脂肪酸氧化 脂肪酸氧化是線粒體中脂肪酸分子分解生成乙酰輔酶A 和NADH、還原型黃素腺嘌呤二核苷酸等輔酶的代謝過程。ATP 檸檬酸裂合酶是脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶，也是連接糖代謝和脂肪酸代謝的關(guān)鍵物質(zhì)。ATP 檸檬酸裂合酶的磷酸化可協(xié)同蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白敏感型復(fù)合體1 通路調(diào)控抗炎基因，如編碼精氨酸酶1 和巨噬細胞半乳糖N-乙酰半乳糖胺特異性凝集素2的基因，發(fā)揮抗炎作用［49］。

4 氨基酸代謝在2 型糖尿病神經(jīng)炎癥中的作用機制

4.1 多胺 氨基酸在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的氨經(jīng)過鳥氨酸再合成尿素的過程稱為鳥氨酸循環(huán)，又稱尿素循環(huán)。多胺指含有兩個或兩個以上氨基的化合物，其主要合成原料為鳥氨酸和精氨酸，關(guān)鍵酶是鳥氨酸脫羧酶和精氨酸脫羧酶。多胺通過調(diào)控翻譯起始因子eIF5A 抑制小鼠M2 型巨噬細胞的極化。抑制谷氨酰胺N-糖基化可降低體外M2 型巨噬細胞的極化，發(fā)揮促炎作用［50］。

4.2 色氨酸 色氨酸犬尿氨酸代謝通路是色氨酸降解的主要途徑，可代謝高達95%的游離色氨酸［51］。犬尿氨酸及其代謝產(chǎn)物參與多個生理和病理生理過程，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要功能［52］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，犬尿氨酸在犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶作用下產(chǎn)生犬尿喹啉酸，犬尿喹啉酸不能透過血腦屏障，可作為N-甲基-D-天冬氨酸和α7 煙堿型乙酰膽堿能受體的拮抗劑發(fā)揮作用，而α7 煙堿型乙酰膽堿能受體的特異性激活可抑制肥胖引起的炎癥，改善肥胖相關(guān)的全身胰島素抵抗［53-55］。長期注射犬尿喹啉酸可改善機體的葡萄糖耐量，還可增加抗炎基因的表達，并降低趨化因子(單核細胞趨化蛋白-1)和促炎因子(腫瘤壞死因子-α)的水平［56］。

4.3 絲氨酸 絲氨酸與谷胱甘肽是合成IL-1β 的必需物質(zhì)。抑制絲氨酸可降低促炎細胞因子IL-1β信使RNA 的表達［57］。外源性絲氨酸可促進蛋氨酸循環(huán)和S-腺苷甲硫氨酸的生成，通過重新合成ATP促進M1 型巨噬細胞的形成。蛋氨酸循環(huán)是甲基化反應(yīng)的主要甲基供體，對IL-1β 的產(chǎn)生至關(guān)重要［58］。

5 維生素代謝在2 型糖尿病神經(jīng)炎癥中的作用機制

維生素對維持神經(jīng)功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)非常重要。阿爾茨海默病又稱3 型糖尿病，此類患者的神經(jīng)細胞存在胰島素抵抗，而2 型糖尿病患者罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險是健康人群的2 倍，動物實驗研究證實，維生素A 可改善阿爾茨海默病患者的認知功能［59］。葉酸(維生素B9)可調(diào)節(jié)白細胞的促炎作用，葉酸水平升高可抑制小鼠脾細胞產(chǎn)生IL-10，并降低IL-1β、腫瘤壞死因子-α、細胞因子CC配體2 和CD40 的表達，表明高水平葉酸具有抗炎效應(yīng)［60］。維生素D 可通過抑制核因子κB 途徑抑制腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子的表達，進而促進IL-10 等發(fā)揮抗炎作用，調(diào)節(jié)糖尿病的神經(jīng)炎癥［61］。

2 型糖尿病患者血漿維生素K1水平降低，與糖脂代謝、胰島素抵抗和促炎活性呈負相關(guān)［62］。煙酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用與色氨酸及其代謝產(chǎn)物(如血清素和基嘌呤)作用機制類似，可通過改變腦犬尿氨酸水平影響星形膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)、氧化應(yīng)激以及血腦屏障的血管通透性，觸發(fā)炎癥反應(yīng)［63］。

6 小 結(jié)

機體的能量代謝途徑多且復(fù)雜，并與神經(jīng)炎癥的發(fā)生密切相關(guān)，但其具體病理生理機制尚未完全闡明。肥胖及2 型糖尿病患者體內(nèi)高水平的葡萄糖、非酯化脂肪酸和氨基酸與代謝性炎癥相關(guān)，導(dǎo)致細胞、器官和全身代謝功能的紊亂。能量代謝中犬尿氨酸、衣康酸、琥珀酸、NADPH 氧化酶等的改變可誘發(fā)小膠質(zhì)細胞進入促炎或抗炎途徑，導(dǎo)致2 型糖尿病神經(jīng)炎癥的發(fā)生。深入研究能量代謝在控制2 型糖尿病患者血糖中的作用，有助于尋找有效的預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥(糖尿病腦病、糖尿病腎病)和阿爾茨海默病的新靶點。