陳衛(wèi)瓊，莫祖艷，王珊珊，黃勃，王曉桃

(桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西桂林541100)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，主要發(fā)病年齡為63 ～70 歲［1］。MM 是一種異質(zhì)性疾病，主要通過促進(jìn)惡性漿細(xì)胞的克隆擴(kuò)增、刺激新生血管生成和激活破骨細(xì)胞等共同作用。MM 細(xì)胞過度表達(dá)CD54、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)分子和CD56 等表面抗原，使惡性漿細(xì)胞與骨髓微環(huán)境相互作用，促進(jìn)旁分泌細(xì)胞因子的分泌，從而維持腫瘤細(xì)胞存活［2］。目前MM 仍無法治愈，治療目標(biāo)在于控制疾病進(jìn)展，改善總體反應(yīng)率(overall response rate，ORR)、無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)，但大多數(shù)患者最終發(fā)展成為復(fù)發(fā)性或難治性的MM［3］。復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM)患者是指療效達(dá)到微小反應(yīng)及以上后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)并且需進(jìn)行補(bǔ)救的治療者，或距最近一次治療60 d 內(nèi)疾病出現(xiàn)進(jìn)展者［4］?？陀^實(shí)驗(yàn)室和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為:血清M 蛋白增加≥25% 或尿液中的單克隆蛋白絕對增加量必須≥200 mg/24 h 及相關(guān)和未受影響的血清游離輕鏈之間的差異≥25%，新裂解性骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤的新生、現(xiàn)有骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤的大小顯著增加，在非分泌性疾病患者中，復(fù)發(fā)MM 定義為骨髓漿細(xì)胞百分比的增加(≥10%)［5-6］。近年來，國內(nèi)外不少學(xué)者對RRMM 患者的治療進(jìn)行了深入的研究?，F(xiàn)就RRMM 的治療進(jìn)展予以綜述。

1 藥物治療

1.1 蛋白酶體抑制劑

1.1.1 Carfilzomib Carfilzomib 是一種四肽環(huán)氧酮蛋白酶體抑制劑，可與蛋白酶體亞基p5 和低相對分子質(zhì)量免疫蛋白酶體的亞基(LMP7)不可逆結(jié)合，并且比硼替佐米的親和力更大，作為一種新型蛋白酶體抑制劑，Carfilzomib 適用于接受至少兩種治療的RRMM 患 者［7-10］。Carfilzomib 單 藥 治 療RRMM患者的ORR 為23.7%，PFS 為7.8 個(gè)月，中位OS 為15.6 個(gè)月［11］。Dimopoulos 等［12］的Ⅲ期研究在RRMM患者中進(jìn)行了Carfilzomib 聯(lián)合地塞米松與硼替佐米聯(lián)合地塞米松的效果比較，結(jié)果顯示，Carfilzomib 聯(lián)合地塞米松組ORR 優(yōu)于硼替佐米聯(lián)合地塞米松組(77%比63%)，且Carfilzomib 聯(lián)合地塞米松組不僅表現(xiàn)出更長的PFS(18.7 個(gè)月比9.4 個(gè)月)，并能顯著阻礙疾病進(jìn)展，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，Carfilzomib 聯(lián)合地塞米松組血液不良事件發(fā)生率高于硼替佐米聯(lián)合地塞米松組，主要表現(xiàn)為貧血、血小板減少，但神經(jīng)病變低于硼替佐米聯(lián)合地塞米松組;研究還發(fā)現(xiàn)，Carfilzomib患者耐受性較硼替佐米好，其周圍神經(jīng)病變發(fā)生率較低，治療效果好，不受其他藥物的影響，在長期治療中，成為治療方案中的有吸引力的蛋白酶體抑制劑。在Stewart 等［13］進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期研究中，將復(fù)發(fā)MM 患者隨機(jī)分為Carfilzomib 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組與Lenalidomide 聯(lián)合地塞米松組，結(jié)果ORR 分別為87%和67%，PFS 分別為26. 3 個(gè)月和17. 6 個(gè)月，完全緩解分別為31.8%和9.3%，兩組的不良事件相似，Carfilzomib聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組心血管事件發(fā)生率較Lenalidomide 聯(lián)合地塞米松組增加。由此可見，Carfilzomib三聯(lián)體治療效果優(yōu)于雙聯(lián)體聯(lián)合治療，雙聯(lián)體治療效果優(yōu)于單藥治療。故Carfilzomib 三聯(lián)體治療未來可考慮作為至少接受一次治療MM 患者的長期臨床方案［14］。

1.1.2 Ixazomib Ixazomib 是第二代蛋白酶體抑制劑，并且是第一個(gè)口服蛋白酶體抑制劑，相比硼替佐米，Ixazomib 具有較低的多發(fā)性神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)Ixazomib 聯(lián)合Lenalidomide 和地塞米松用于治療RRMM［7-10］。Mateos 等［15］研究中，將RRMM 患者隨機(jī)分為Ixazomib 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組和安慰劑聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組，結(jié)果顯示，Ixazomib 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組的PFS、ORR、完全緩解率均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組(PFS:20.6 個(gè)月比14.7 個(gè)月;ORR:78%比72%;完全緩解率:12% 比7%)，Ixazomib 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組與安慰劑聯(lián)合Lenalidomide及地塞米松組相比，最常見的不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥(22%比24%)、血小板減少癥(19%比9%)及貧血(9%比13%)等。值得注意的是，Ixazomib 所致血小板減少的藥物不良反應(yīng)呈周期性及短暫性［16］。研究發(fā)現(xiàn)，Ixazomib 在年輕MM 患者自體干細(xì)胞移植后和老年患者標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)后的維持治療中可延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量［17］。

1.1.3 Marizomib Marizomib 是一種正在研究的蛋白酶體抑制劑，與20S 蛋白酶體的3 個(gè)催化亞基不可逆結(jié)合。Marizomib 與20S 蛋白酶體的不可逆結(jié)合是其細(xì)胞毒性增加、作用時(shí)間延長以及在硼替佐米耐藥細(xì)胞系中保持活性的機(jī)制［18］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NPI-0052-107)研究中，用Marizomib、Pomalidomide和低劑量地塞米松治療RRMM，納入38 例患者，所有患者均已接受過Lenalidomide 和硼替佐米治療，結(jié)果顯示，ORR 為53%，完全緩解率為64%，最常見3 級及以上的血液不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥(29%)、貧血(11%)和血小板減少癥(11%)［19］。臨床前研究表明，Marizomib 通過穿過血腦屏障，抑制大腦中的蛋白酶體活性，并在顱內(nèi)膠質(zhì)瘤異種移植模型中具有抗腫瘤作用［20］。Badros 等［21］報(bào)道，Marizomib 在RRMM中表現(xiàn)出令人鼓舞的活性，在膠質(zhì)瘤中也有新的臨床活性，因此Mmarizomib 成為一種潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)MM 治療干預(yù)手段。

1.1.4 Oprozomib Oprozomib (ONX 0912)是一種新型口服不可逆蛋白酶體抑制劑，其作用機(jī)制與Marizomib 相似，主要通過抑制蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性發(fā)揮作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，Oprozomib 在體內(nèi)和體外表現(xiàn)出類似的抗血管生成作用，激活胱天蛋白酶(caspase)-8、caspase-9、caspase-3 和poly(ADP)核糖聚合酶，抑制MM 細(xì)胞遷移［22］。Oprozomib 的Ⅰb/Ⅱ期單藥開放標(biāo)簽研究，共有106 例患者參與，其中68 例MM 患者在多次治療后復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示，carfilzomib 難治性組的反應(yīng)率為27%，硼替佐米難治性組的反應(yīng)率(n =12)為25%［23］。在臨床相關(guān)濃度下，Oprozomib 在體外直接抑制破骨細(xì)胞的形成和促進(jìn)骨吸收，同時(shí)增強(qiáng)成骨分化和基質(zhì)礦化［24］。在MM 小鼠模型中，含環(huán)氧酮基的蛋白酶體抑制劑可降低小鼠5TGM1 和人RPMI-8226 的腫瘤負(fù)荷，防止骨丟失［25］。這些數(shù)據(jù)表明，除了抗骨髓瘤的特性外，Oprozomib 可以有效地將骨微環(huán)境從分解代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣纱x狀態(tài)，并且與硼替佐米類似，可以減少M(fèi)M 的骨骼并發(fā)癥發(fā)生。在臨床應(yīng)用中，Oprozomib可提高M(jìn)M 骨病患者生活質(zhì)量［26］。

1.2 免疫調(diào)節(jié)劑

1.2.1 Lenalidomide Lenalidomide 是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其主要作用機(jī)制包括減少腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6 和IL-12 的產(chǎn)生，增加IL-2 和γ 干擾素的合成，增強(qiáng)抗原呈遞功效的樹突狀細(xì)胞對腫瘤抗原的攝取，抑制T 調(diào)節(jié)細(xì)胞，并增強(qiáng)自然殺傷T 細(xì)胞的活性［27-28］。在MyelomaXI研究中，符合移植條件組和不符合移植組RRMM 患者接受Lenalidomide 單藥維持治療，結(jié)果顯示，符合移植條件組PFS 顯著優(yōu)于不符合移植組(60.3 個(gè)月比25.7 個(gè)月)［29］。值得注意的是，該研究中的一部分患者(包括移植合格和移植不合格)通過流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行微小殘留(minimal residual disease，MRD)測試，56%達(dá)到MRD 陰性，此外，32%維持治療初期MRD 陽性患者使用Lenalidomide 維持治療期間MRD轉(zhuǎn)為陰性，Lenalidomide 為這一人群提供了有價(jià)值的維持治療選擇［30］。目前FDA 已批準(zhǔn)Lenalidomide 聯(lián)合地塞米松、Daratumumab 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松、Elotuzumab 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松3 種方案治療RRMM 患者［31］。研究還發(fā)現(xiàn)，對于新診斷的MM 患者，自體干細(xì)胞移植后Lenalidomide 維持治療直至病情進(jìn)展可延長PFS 和OS［32］。此外，van Beurden 等［33］針對RRMM 的治療方案進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，Daratumumab 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松的治療效果最佳(12 個(gè)月PFS 為83.3%;ORR 為92.9%)。

1.2.2 Pomalidomide Pomalidomide 是新一代口服免疫調(diào)節(jié)劑，具有體外抗增殖和促凋亡作用，在RRMM 患者中獲得了比較好的療效［34］。在隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)(MM-003)中，RRMM 患者隨機(jī)分為Pomalidomide聯(lián)合低劑量地塞米松組和Pomalidomide 聯(lián)合高劑量地塞米松組，中位隨訪10 個(gè)月后，低劑量地塞米松組的PFS、OS 均優(yōu)于高劑量組(PFS:4 個(gè)月比1.9 個(gè)月;OS:12.5 個(gè)月比8.1 個(gè)月)［35］。Pomalidomide 聯(lián)合低劑量地塞米松治療對硼替佐米和Lenalidomide 雙重抵抗的患者，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率升高，大劑量Pomalidomide 可能伴隨骨髓抑制增加，但Pomalidomide治療過程中所伴隨的大部分血液學(xué)毒性可通過停藥得以解決，而Pomalidomide 是如何克服對Lenalidomide 及硼替佐米耐藥的骨髓瘤細(xì)胞基因的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究［34，36］。研究還發(fā)現(xiàn)，Pomalidomide 還用于免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性、骨髓纖維化、小細(xì)胞肺癌及其他晚期實(shí)體腫瘤的治療，并且取得了較好的療效［37］。2013 年，F(xiàn)DA 和歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)Pomalidomide單獨(dú)或聯(lián)合地塞米松治療至少接受兩個(gè)以上方案包括Lenalidomide 和硼替佐米組合耐藥的RRMM 患者［35］。1.3 單克隆抗體

1.3. 1 Daratumumab Daratumumab 是一種針對CD38 的人免疫球蛋白G1 的單克隆抗體，CD38 是一種細(xì)胞表面蛋白，作為細(xì)胞內(nèi)鈣信號的調(diào)節(jié)因子，參與調(diào)控細(xì)胞凋亡、存活和增殖等信號通路［38］。在SIRIUS 研究中，RRMM 患者接受16 mg/kg 的Daratumumab 單藥治療，結(jié)果顯示，ORR 為29.2%，PFS 為7.4 個(gè)月，完全緩解率為2.8%，非常好部分緩解率為12.2%，部分緩解率為29.2%，最常見血液不良事件為貧血(33%)和血小板減少(25%)［39］。Daratumumab 聯(lián)合療法會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的效果，在POLLUX 試驗(yàn)中，RRMM 患者隨機(jī)分為Daratumumab 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組和Lenalidomide 聯(lián)合地塞米松組，結(jié)果顯示，Daratumumab 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組的PFS、ORR 均優(yōu)于Lenalidomide 聯(lián)合地塞米松組(12 個(gè)月PFS:83.3%比60.1%;ORR:92.9%比76.4%)，常見的血液不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥(59%比43%)等［40］。此外，在EQUULEUS 研究中，Daratumumab聯(lián)合Pomalidomide 及地塞米松的療效也較為顯著，ORR 為66%，PFS 為9.9 個(gè)月［41］。CASTOR 研究中，Daratumumab 聯(lián)合硼替佐米及地塞米松的PFS 為26.2 個(gè)月，ORR 為85%［42］。根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果分析得出，Daratumumab 三聯(lián)用藥方案FPS、ORR 顯著優(yōu)于Daratumumab 單藥［43］。Blommestein 等［44］分析得出，Daratumumab 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松方案治療RRMM 的PFS、ORR、OS 均較顯著。由于這些試驗(yàn)在RRMM 治療環(huán)境中具有寶貴的安全性和令人鼓舞的療效數(shù)據(jù)，Daratumumab 目前正在Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行測試，其中Daratumumab 被添加到符合移植條件和不符合移植條件患者的前期治療方案中，一旦證明有效，單克隆抗體可能成為前期治療的標(biāo)準(zhǔn)部分［45］。

1.3.2 Elotuzumab Elotuzumab 是針對CS1(cellsurface glycoprotein CD2 subset 1)的人源化免疫球蛋白G1 單克隆抗體。臨床前研究表明，Elotuzumab 與蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑具有協(xié)同作用，Ⅰ期試驗(yàn)證明了Elotuzumab 的安全性，并為其臨床療效提供了依據(jù)［46］。在RRMM 患者中，Elotuzumab 與Lenalidomide 及地塞米松的聯(lián)合治療顯示出良好的安全性和令人鼓舞的反應(yīng)率，ELOQUENT2 期研究中，將RRMM 患者隨機(jī)分為Elotuzumab 聯(lián)合Lenalidomide及地塞米松組和Lenalidomide 聯(lián)合地塞米松組，結(jié)果顯示，Elotuzumab 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松組的總反應(yīng)率、PFS、ORR 均優(yōu)于Lenalidomide 聯(lián)合地塞米松組(總反應(yīng)率:79%比66%;PFS:19.4 個(gè)月比14.8 個(gè)月;ORR:79%比66%)［47］。Zhang 等［48］的薈萃分析結(jié)果顯示，Elotuzuma 單一療法在RRMM患者中幾乎沒有療效，三聯(lián)方案的ORR 為73%，其中Elotuzumab 聯(lián)合Lenalidomide 及地塞米松方案的PFS、ORR 較為顯著。因此，Elotuzumab 聯(lián)合方案在RRMM 中產(chǎn)生了滿意的臨床效果，可作為該類患者連續(xù)治療的適宜選擇［48-49］。

1. 3. 3 Indatuximab Indatuximab 是一種嵌合抗CD138 單克隆抗體。CD138 在惡性漿細(xì)胞上的過度表達(dá)量很大，是MM 中最特異性的靶抗原之一?？笴D138 與美登木素生物堿類藥物DM4 的聯(lián)合作用可使細(xì)胞毒素靶向傳遞至骨髓瘤細(xì)胞，Indatuximab在細(xì)胞表面內(nèi)化，將DM4 釋放到細(xì)胞質(zhì)中，其抗微管蛋白作用可促進(jìn)細(xì)胞死亡［17］。目前，Indatuximab已經(jīng)被批準(zhǔn)在體外和臨床上開展抗骨髓瘤藥物聯(lián)合研究［50］。Jagannath 等［51］的研究中，RRMM 患者(n=34)接受不同劑量的Indatuximab 單藥治療，結(jié)果顯示5. 9%的患者出現(xiàn)部分緩解(80 mg/m2和140 mg/m2)，超過75%的患者病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，14.7%的患者發(fā)生了輕微和部分反應(yīng)，中位進(jìn)展時(shí)間為3 個(gè)月，中位OS 為26.7 個(gè)月。臨床前研究表明，Indatuximab 和Lenalidomide 之間存在相當(dāng)大的協(xié)同作用，兩者聯(lián)合治療可能產(chǎn)生更好的療效，目前還處于臨床試驗(yàn)研究中［8］。

1.4 組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDACi)Panobinostat 是一種有效的pan-HDACi，它通過調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化和組蛋白去乙?；剑瑓⑴cMM 細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和DNA 損傷，促進(jìn)細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制聚集體及血管形成［45，52］。Liu 等［50］報(bào)道，共有700 例RRMM 患者接受Panobinostat 治療，匯總分析顯示，ORR 為45%(31%～59%)，臨床獲益率為56%(36%～76%)，疾病穩(wěn)定率為29%(18%～41%)，疾病進(jìn)展率為8%(4%～12%)，Panobinostat 與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合地塞米松的亞組分析中，ORR 為52%，最常見的3/4 級血液學(xué)不良事件為血小板減少癥(48%)、中性粒細(xì)胞減少癥(37%)、淋巴細(xì)胞減少癥(33%)和貧血(16%)，非血液學(xué)不良事件包括腹瀉(14%)、疲勞(12%)、肺炎(8%)和惡心(4%)等。Panobinostat 聯(lián)合蛋白酶體抑制劑似乎對RRMM 患者具有良好的耐受性和有效性［53］。HDACis 與其他抗骨髓瘤藥物的聯(lián)合治療具有較好的臨床效果，對于既往硼替佐米或Lenalidomide 耐藥的患者，聯(lián)合HDACis 為較好的選擇，但是HDACis 等多藥聯(lián)合的血液不良事件發(fā)生率也相對增加。鑒于此，深入探索HDACis 在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)、組織分布、作用靶點(diǎn)和生物學(xué)作用的復(fù)雜性，有助于提高抗腫瘤效應(yīng)并減少不良反應(yīng)發(fā)生，為RRMM 的治療和預(yù)后帶來更多的可能［45］。

2 嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法

細(xì)胞療法是一種快速發(fā)展的骨髓瘤治療方法，它獨(dú)特的作用機(jī)制具有克服耐藥性和有助于長期緩解的潛力［54］。目前正在研究兩種主要的方法，即非基因修飾策略(依賴于內(nèi)源性的抗骨髓瘤T 細(xì)胞庫)和基因修飾策略(引入新的T 細(xì)胞受體或嵌合抗原受體以賦予新的抗原特異性)。其中B 細(xì)胞成熟抗原-嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)、CD19、CD38、CD138和SL AMF7 在內(nèi)的多種抗原靶點(diǎn)正被用于骨髓瘤的研究，其中B 細(xì)胞成熟抗原是最有希望的［55］。來自B 細(xì)胞成熟抗原CAR-T 細(xì)胞的四項(xiàng)Ⅰ期研究(每項(xiàng)研究使用不同的CAR 結(jié)構(gòu)，涉及90 例RRMM 患者)的初步數(shù)據(jù)顯示，在有效劑量(＞108CAR 陽性細(xì)胞)的條件下，反應(yīng)率為60%～100%，包括MRD陰性完全緩解，而且，在最近的兩項(xiàng)研究中，中位隨訪時(shí)間為6 ～10 個(gè)月，大多數(shù)患者仍無進(jìn)展［56-57］。CAR-T 細(xì)胞毒性與CD19 CAR-T 細(xì)胞相似，包括細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，這些毒性是可逆的。目前B 細(xì)胞成熟抗原CAR-T 細(xì)胞多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中。未來的研究方向包括與免疫調(diào)節(jié)藥物或其他CAR-T 細(xì)胞的聯(lián)合應(yīng)用，以及使用基因編輯的細(xì)胞產(chǎn)品來增強(qiáng)CAR-T 細(xì)胞的安全性和有效性［58］。

3 造血干細(xì)胞移植

3.1 自體造血干細(xì)胞移植 有研究表明，新型藥物聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植可顯著提高M(jìn)M 患者的完全緩解率及PFS，提高患者生活質(zhì)量［59］，但新藥目前無法完全替代自體干細(xì)胞移植。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦，對于初治65 歲以下的MM 患者，在誘導(dǎo)治療4 個(gè)周期后，若疾病不處于進(jìn)展階段，無明確移植禁忌證，應(yīng)行自體造血干細(xì)胞移植治療［60］。Veltri等［61］回顧性分析中，將接受首次自體造血干細(xì)胞移植的RRMM 患者(n =233)分為雙重難治性骨髓瘤組(n=105)和非雙重難治性骨髓瘤(n =128)，結(jié)果顯示，大多數(shù)患者能夠獲得療效，并且一部分患者能夠達(dá)到完全緩解，在存活患者的中位隨訪時(shí)間(42個(gè)月)中，ORR 為80%，完全緩解率為22%，部分緩解率為40%，非雙重難治性骨髓瘤組的PFS、OS、2 年總生存率優(yōu)于雙重難治性骨髓瘤組(PFS:18.2個(gè)月比14.4 個(gè)月;OS:56.6 個(gè)月比38.9 個(gè)月;2 年總生存率:76%比71%)。在常規(guī)化療基礎(chǔ)上進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植能顯著提高多發(fā)性骨髓瘤的完全緩解率、非常好部分緩解率，自體造血干細(xì)胞移植治療的長期生存顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療。

3.2 異基因造血干細(xì)胞移植 異基因造血干細(xì)胞移植由于移植物中無腫瘤細(xì)胞污染，并且移植物有抗骨髓瘤效應(yīng)，從而進(jìn)一步清除患者體內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞，成為目前唯一有可能治愈MM 的方法［62］。Franssen 等［63］將147 例MM 患者分為異基因造血干細(xì)胞移植一線治療組(n =58)和RRMM 組(n =89)，中位隨訪時(shí)間為88.8 個(gè)月中，結(jié)果顯示，異基因造血干細(xì)胞移植治療組完全緩解率、PFS、OS 優(yōu)于RRMM 組(完全緩解率:48.3%比30.3%;PFS:30.2 個(gè)月比8. 0 個(gè)月;OS:NR 比28. 7 個(gè)月)，而RRMM 組非常好部分緩解率、部分緩解率高于異基因造血干細(xì)胞移植治療組(非常好部分緩解率:37.1%比31.0%;部分緩解率:20.2%比8.6%)。Giralt 等［64］指出，對于初次自體移植術(shù)后24 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)被認(rèn)為是最合適的治療方法。但在復(fù)發(fā)/難治性情況下，異基因造血干細(xì)胞移植的效果欠佳，特別是對于自體移植后早期復(fù)發(fā)的患者。在這方面，應(yīng)探索最佳誘導(dǎo)，維持治療和異基因后造血干細(xì)胞移植免疫治療的價(jià)值。

4 小 結(jié)

RRMM 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，相關(guān)信號通路的研究應(yīng)針對這些通路的靶向藥物開發(fā)，包括Venetoclax(ABT-199)、單克隆抗體Isatuximab、XPO-1抑制劑Selinexor、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4抑制劑Ipilimumab 和抗程序性細(xì)胞死亡1 抑制劑Pembrolizumab 等。目前RRMM 的新型藥物聯(lián)合使用和CAR-T 細(xì)胞療法、造血干細(xì)胞移植等治療方式取得了很好的療效。隨著越來越多的新型靶向藥物的研發(fā)及臨床上的不斷探索以及對腫瘤干細(xì)胞認(rèn)識的不斷深入，將會(huì)給RRMM 患者帶來新的希望。