李竺蔓，郭芷君，徐 峰 （南方醫(yī)科大學(xué)附屬奉賢醫(yī)院，上海 201400）

0 引言

2019年末在武漢爆發(fā)了由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的傳染病，波及到全國(guó)，并被世界衛(wèi)生組織(WHO)定性為“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。目前已在多個(gè)國(guó)家確診病例。這種強(qiáng)傳染力的新型冠狀病毒病定名為COVID-19，患者無(wú)針對(duì)性的藥物可用。新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳、國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室組織專(zhuān)家先后出臺(tái)了六版診療方案。為進(jìn)一步做好新型冠狀病毒肺炎病例診斷和醫(yī)療救治工作，2020年3月3日專(zhuān)家組在對(duì)前期醫(yī)療救治工作進(jìn)行分析、研判、總結(jié)的基礎(chǔ)上，對(duì)診療方案進(jìn)行修訂，印發(fā)了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]。在新版方案的一般治療中，抗病毒治療仍然是“可試用”干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾。鑒于新型冠狀病毒是新發(fā)病原體，診療方案建議試用的藥物在其適應(yīng)證項(xiàng)下缺如新型冠狀病毒，因此上述治療行為均為超說(shuō)明書(shū)用藥。此外，美國(guó)在治療首例確診患者時(shí)試用了處于研究階段、治療埃博拉病毒病的藥物瑞德西韋，此為同情用藥。本文主要對(duì)這兩種治療藥物應(yīng)對(duì)行為給予述評(píng)。

1 超說(shuō)明書(shū)用藥

一個(gè)新藥的發(fā)現(xiàn)通常經(jīng)歷從非藥-類(lèi)藥-成藥的轉(zhuǎn)化歷程，需要高額投入并承擔(dān)巨大的失敗風(fēng)險(xiǎn)。新藥上市前，一般需經(jīng)歷3個(gè)階段：①藥物臨床前研究階段，確定藥物靶點(diǎn)和化合物、明確藥理作用以及制劑的初步開(kāi)發(fā)等，平均需2～4年；②臨床試驗(yàn)階段，驗(yàn)證藥物在人體的安全性和有效性，一般分為3期，從啟動(dòng)到完成平均需要4～6年；③通過(guò)臨床試驗(yàn)后注冊(cè)上市及上市后監(jiān)測(cè)，平均需要1～2年。從研發(fā)新藥到成功上市需耗時(shí)10年以上，平均花費(fèi)20～30億美元[2]。

“超說(shuō)明書(shū)用藥”即在現(xiàn)有藥物的適應(yīng)證范圍之外拓展其新適應(yīng)證、開(kāi)發(fā)新用途。目前國(guó)外學(xué)術(shù)界將這種拓展研究稱(chēng)為“藥物重利用或重定位”（drug repurpose or drug reposition）。藥物重利用或重定位作為藥物開(kāi)發(fā)策略越來(lái)越受到重視，并由此誕生了大量的新適應(yīng)證藥物[3-4]。基于已有藥物作用機(jī)制進(jìn)行藥物重利用開(kāi)發(fā)或重定位一般來(lái)講是藥理學(xué)家關(guān)注的重要的藥物研發(fā)策略，已有大量的成功案例。但超說(shuō)明書(shū)用藥一定要嚴(yán)謹(jǐn)、審慎，以患者利益最大化為至高原則，規(guī)范申請(qǐng)流程及實(shí)施過(guò)程（患者知情同意），避免不必要的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和患者風(fēng)險(xiǎn)。

在此次新型冠狀病毒肺炎的藥物應(yīng)對(duì)中，鑒于新型冠狀病毒是新發(fā)病原體，診療方案建議試用的藥物在其適應(yīng)證項(xiàng)下缺如新型冠狀病毒，因此干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾基本均屬于超說(shuō)明書(shū)用藥。超說(shuō)明書(shū)用藥并不因?yàn)槭抢纤幘涂梢砸暈榘踩?。以磷酸氯喹為例，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[5]首次提出磷酸氯喹成人500 mg，每日2次，療程不超過(guò)10 d。而在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]中則進(jìn)一步細(xì)化明確：18～65歲成人，體重＞50 kg 者，每次 500 mg，每日 2 次，療程 7 d；體重＜50 kg 者，第 1、2 天每次 500 mg，每日 2 次，第3～7天，每次500 mg，每日1次。強(qiáng)調(diào)要注意藥物的不良反應(yīng)和禁忌證，如患有心臟疾病禁用磷酸氯喹。這一修改顯示了專(zhuān)家組對(duì)磷酸氯喹超說(shuō)明書(shū)用藥的審慎，特別是安全性的考慮。

羅敏等基于美國(guó)食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)挖掘抗新型冠狀病毒試用藥物磷酸氯喹的藥品不良反應(yīng)（ADR）信號(hào)，為臨床安全合理用藥提供參考[6]。通過(guò)下載2004—2019 年共 64 個(gè)季度的 FAERS 數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)藥品名稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)化和不良事件系統(tǒng)分類(lèi)等清洗，提取以磷酸氯喹為首要懷疑藥品不良事件（ADE）報(bào)告病例，再進(jìn)行ADR信號(hào)檢測(cè)。結(jié)果共提取到以磷酸氯喹為首要懷疑 ADE報(bào)告病例 357例，其ADR信號(hào)檢測(cè)結(jié)果顯示心臟器官疾病檢出ADR信號(hào)28個(gè)，隨后依次為各類(lèi)異常檢查、各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病類(lèi)ADR信號(hào)。因此，在使用磷酸氯喹前應(yīng)做好用藥評(píng)估，尤其是患者存在心臟病、神經(jīng)疾病、精神疾病等基礎(chǔ)疾病時(shí)，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以進(jìn)一步降低和評(píng)估其相關(guān)ADR風(fēng)險(xiǎn)。

2 同情用藥

美國(guó)為治療首例確診新冠病毒感染的患者，試用了處于研究階段、治療埃博拉病毒病的藥物瑞德西韋(remdesivir)，靜脈輸注瑞德西韋，次日癥狀明顯減輕，不再吸氧，氧飽和度94%～96%，除干咳外其他癥狀消除，最后治愈出院[7]。此用藥應(yīng)對(duì)行為是遵循了同情給藥(compassionate use)原則。雖然孤例待證，但有重要參考價(jià)值。經(jīng)中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)，吉利德公司啟動(dòng)了瑞德西韋治療新冠病毒感染患者的Ⅲ期臨床研究[8]。

疫情當(dāng)前，正在臨床試驗(yàn)的未上市藥物瑞德西韋被寄予厚望。什么是“同情用藥”？同情用藥又稱(chēng)“擴(kuò)展性使用”（expanded access）[9]，其核心內(nèi)容是允許給一些不符合批準(zhǔn)的臨床條件、但“無(wú)藥可救”的患者，在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)，使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物。

美國(guó)是最早建立同情用藥制度的國(guó)家?；加袊?yán)重或危及生命的疾病且缺少替代治療方案的患者，在不能通過(guò)已上市藥品或入組藥物臨床試驗(yàn)的方式得到有效治療時(shí)，可以申請(qǐng)?jiān)谂R床試驗(yàn)之外使用未經(jīng)上市審批的研究藥物（investigational drug）。通常，臨床試驗(yàn)是患者獲得研究藥物（未經(jīng)上市批準(zhǔn)的藥物）的常規(guī)路徑。但當(dāng)患者不符合入組臨床試驗(yàn)的條件時(shí)，可以在咨詢(xún)醫(yī)生后，通過(guò)FDA的同情用藥機(jī)制，獲得未經(jīng)批準(zhǔn)的治療方案。同情用藥機(jī)制作為患者獲得研究藥物的例外途徑，適用條件和適用程序是啟動(dòng)同情用藥機(jī)制的關(guān)鍵所在[10]。FDA設(shè)立的這一規(guī)定使得管理部門(mén)在嚴(yán)格管理新藥審批的同時(shí)多了一點(diǎn)靈活性，也讓“鐵面無(wú)私”的藥品監(jiān)管法律有了一點(diǎn)“ 人情味”。

自20世紀(jì)70年代以來(lái)，美國(guó)FDA一直致力于同情用藥制度的建立與完善，允許為患有嚴(yán)重或危及生命的疾病且缺少有效替代療法的患者提供研究藥物。1987年，F(xiàn)DA正式確立了藥物同情使用機(jī)制，明確了同情用藥的適用標(biāo)準(zhǔn)、提交申請(qǐng)的要件、保障措施等相關(guān)規(guī)定[11]。1997年，F(xiàn)DA進(jìn)一步將同情用藥寫(xiě)入《1997年食品藥品管理局現(xiàn)代化法》（Food and Drug Administration Modernization Act of 1997），允許患有嚴(yán)重或危及生命的疾病且沒(méi)有適合的替代治療方案的患者，通過(guò)醫(yī)生獲得本不應(yīng)在臨床試驗(yàn)之外獲得的研究藥物[12]。2016年，美國(guó)時(shí)任總統(tǒng)奧巴馬簽署了《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act），對(duì)藥物研發(fā)者的權(quán)利與義務(wù)作了詳細(xì)規(guī)定：藥物研發(fā)者有向公眾及時(shí)公開(kāi)同情用藥政策信息的義務(wù)，同時(shí)具有對(duì)患者同情用藥申請(qǐng)?jiān)u估的權(quán)利?！堵?lián)邦食品藥品化妝品法 》 （Federal Food Drugs and Cosmetic Act） 第561條根據(jù)該法案的規(guī)定同步作了相應(yīng)修改[13]。

同情用藥適用于處在嚴(yán)重或直接危及生命的疾病而“無(wú)藥可救”的緊急情況下的患者?！皣?yán)重疾病”是指對(duì)日常生活有重大影響且具有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性的疾病。一種疾病是否嚴(yán)重，需取決于執(zhí)業(yè)醫(yī)師的臨床判斷，判斷依據(jù)主要是疾病對(duì)生存、日常生活等因素的影響，或疾病復(fù)發(fā)或加重的可能性?！爸苯游＜吧募膊　笔侵富颊呖赡茉趲讉€(gè)月內(nèi)死亡，或者會(huì)因沒(méi)有早期治療而過(guò)早死亡[14-15]。

同情使用藥品涉及廣泛的治療領(lǐng)域，包括HIV/AIDS、嚴(yán)重感染性疾病、癌癥、罕見(jiàn)病以及心血管疾病等。最近的同情用藥是應(yīng)用于癌癥免疫治療的重磅藥物程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑。如前所述，原創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市，可能有超過(guò)10多年的漫長(zhǎng)歷程。而病不等藥，一些重癥患者等不及藥物通過(guò)長(zhǎng)期試驗(yàn)后獲批上市，他們?cè)趪L試多種現(xiàn)有藥物無(wú)效后，希望使用可能對(duì)他們有效的在研新藥，在歐美、日本等國(guó)，癌癥免疫抑制治療“同情用藥項(xiàng)目”由此出現(xiàn)。自2014年以來(lái)，由百時(shí)美施貴寶(BMS)開(kāi)發(fā)的納武單抗（nivolumab），商品名Opdivo(俗稱(chēng)O藥)以及默克(Merck)開(kāi)發(fā)的派姆單抗 (perbrolizumab)，商品名 Keytruda（俗稱(chēng)K藥）兩個(gè)重磅級(jí)的PD-1 抑制劑，在多地（包括美國(guó)、歐洲、日本等）獲得“同情用藥”批準(zhǔn)[16-18]。值得一提的是，PD-1抑制劑的獲批過(guò)程可以說(shuō)是歷史性的。以O(shè)藥為例，該藥在批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)時(shí)就已經(jīng)被FDA認(rèn)定是“突破性的新藥”，給予“綠色通道”。這一認(rèn)定，使得制藥公司幾乎每時(shí)每刻能夠與評(píng)審人員交流和討論從生產(chǎn)到臨床的所有數(shù)據(jù)，從而大大加速了審批過(guò)程。

一般情況下，國(guó)外研發(fā)上市的新藥要進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)至少需要3～5年時(shí)間。即使國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)也采取“快速批準(zhǔn)”的方法讓這些藥物提前進(jìn)入市場(chǎng)，中國(guó)患者最早能夠用到這些藥品的時(shí)間也要在2～3年后。這就導(dǎo)致出現(xiàn)這樣的局面：一方面突破性的新藥已經(jīng)出現(xiàn)；另一方面正在與癌癥作生死搏斗的中國(guó)患者卻不能得到相應(yīng)的治療，突破性的新藥在中國(guó)進(jìn)入空窗期。中國(guó)癌癥患者以各種方式通過(guò)多條途徑從國(guó)外購(gòu)買(mǎi)PD-1抑制劑，在國(guó)內(nèi)進(jìn)行藥品管理法層面上的“非法治療”，也由此形成了藥物監(jiān)管難題。

值得贊賞的是，我國(guó)新修訂《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第二十三條也對(duì)類(lèi)似“同情用藥”做出了明確規(guī)定：“對(duì)正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”[19]。這是我國(guó)首次從法律層面認(rèn)可同情用藥制度。在新法框架下，個(gè)別患者可能在未參加臨床試驗(yàn)的情況下，獲得使用某種未批準(zhǔn)的新藥。雖然從管理部門(mén)的角度來(lái)看，這種做法危險(xiǎn)性很大且難以監(jiān)控，但從患者角度來(lái)看，這也許是他們唯一的生存希望。

歐美法律、法規(guī)均明確規(guī)定了同情用藥使用條款。在多數(shù)情況下，由臨床試驗(yàn)發(fā)起人或醫(yī)生根據(jù)患者病情提出申請(qǐng)，其主要目的是使用尚處于研究階段的藥物對(duì)患者進(jìn)行診斷、治療，而不是以獲取臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為主要目的。同情用藥與藥物臨床試驗(yàn)的區(qū)別在于，同情用藥的患者一般不符合臨床試驗(yàn)入組條件，或在臨床試驗(yàn)結(jié)束后需要繼續(xù)使用藥物。

藥物同情使用是監(jiān)管機(jī)構(gòu)保護(hù)和促進(jìn)公眾健康理念的集中體現(xiàn)，是從保護(hù)病情危重患者利益出發(fā)的靈活制度設(shè)計(jì)。由于研究用藥物尚未獲得批準(zhǔn)上市，在病情危重患者中使用存在一定風(fēng)險(xiǎn)，也涉及倫理問(wèn)題，因此，應(yīng)對(duì)藥物同情使用的適用范圍、原則和程序做出明確規(guī)定[20]。在適用同情用藥制度時(shí)，應(yīng)從臨床醫(yī)學(xué)的角度對(duì)同情用藥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確保藥物治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)小于疾病發(fā)展所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

必須強(qiáng)調(diào)的是未上市藥物禁止臨床應(yīng)用是原則，同情用藥是例外，僅僅適用于個(gè)案，不允許規(guī)模化開(kāi)展。如果同情用藥的窗口開(kāi)得太大，容易讓整個(gè)藥物研發(fā)和審批的流程徹底失敗。由于同情用藥所使用的藥物尚未獲得國(guó)家正式批準(zhǔn)，也未被證實(shí)在特定用途上安全有效，使用該藥可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，CFDA對(duì)同情用藥的申請(qǐng)要進(jìn)行嚴(yán)格的審核評(píng)估，需認(rèn)定有足夠支持患者使用研究藥物的安全性、有效性證據(jù)，權(quán)衡該藥物治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)與治療疾病的收益，事先評(píng)估藥物的不良反應(yīng)。

3 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前，新冠肺炎疫情是一次重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，對(duì)我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體系提出重大挑戰(zhàn)，也對(duì)我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)造成較大沖擊。我們藥學(xué)工作者一定要努力做到科學(xué)防控應(yīng)對(duì)疫情，積極尋找、評(píng)估、推薦可試用于治療新型冠狀病毒肺炎的藥物，為臨床救治提供科學(xué)、安全的藥物選擇，促進(jìn)患者康復(fù)，以減輕疫情對(duì)我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的影響。