牟東升，廖園，周小順，萬江陵，楊祥良

(1.武漢科福新藥有限責任公司，武漢 430075；2.國家納米藥物工程技術(shù)研究中心，武漢 430074；3.華中科技大學生命科學與技術(shù)學院，武漢 430074)

目前，約40%在開發(fā)藥物和70%高通量篩選的合成藥物是難溶性藥物[1]。水溶性差會導致口服生物利用度低和吸收不穩(wěn)定；部分難溶性的注射、眼用藥物通過添加增溶劑以滿足臨床需求，但增溶劑會引起患者的刺激、過敏及稀釋過程藥物析出等安全性問題[2-4]。為有效解決藥物的難溶性問題，藥劑領(lǐng)域的科研工作者通過環(huán)糊精增溶、制成固體分散體、采用納米乳劑載藥、藥物的納米結(jié)晶化等開展了廣泛的研究工作[5-8]，并有部分產(chǎn)品成功開發(fā)上市[8-9]。其中藥物的納米結(jié)晶化具有載藥量高、降低甚至避免使用增溶劑以提高安全性、提高藥物的溶解度及生物利用度、改變藥物的代謝行為等技術(shù)特點[8，10-11]。

納米結(jié)晶藥物是通過物理或化學的處理手段，使藥物顆粒的尺寸分布于一個特定的分布范圍，輔以表面活性劑、聚合物等作為穩(wěn)定劑，實現(xiàn)增效、減毒、提高用藥順應性等目的的藥物[7]。根據(jù)文獻[6]報道，納米結(jié)晶藥物的粒徑一般是D50(樣品的累計粒度分布百分數(shù)達到50%時所對應的粒徑)<1 μm， D90<2.5 μm。隨著研究的深入，納米結(jié)晶從以提高藥物的溶解度、增加藥物的吸收解決藥物難溶性的問題為目的，逐步拓展至控制藥物顆粒的粒徑實現(xiàn)在體內(nèi)緩慢釋放的目的[9]。因此，新候選藥物的成藥性及一些老藥再次開發(fā)的機會都會增加，吸引藥劑科研工作者，尤其是制藥企業(yè)持續(xù)關(guān)注并投入。

筆者從納米結(jié)晶技術(shù)的優(yōu)勢、納米結(jié)晶藥物的制備及表征、上市納米結(jié)晶藥物簡介、納米結(jié)晶藥物在不同給藥途徑方面的研究等幾個方面，通過具體的已上市品種對納米結(jié)晶藥物的特點進行綜述。

1 納米結(jié)晶技術(shù)主要的優(yōu)勢及特點

納米結(jié)晶藥物主要優(yōu)勢及特點：①提高難溶性藥物的溶解度，進而提高藥物的生物利用度；②降低甚至避免增溶劑的使用從而提高用藥安全性；③降低藥物吸收的個體差異，減少飲食狀態(tài)對生物利用度的影響；④藥物納米結(jié)晶體系中使用的輔料較少，具有很高的載藥量；⑤改變藥物的代謝行為，通過改變難溶性藥物結(jié)晶顆粒的大小及分布，可以達到注射給藥不同周期長效作用的目的[2-3]。

2 納米結(jié)晶藥物的制備及表征

2.1納米結(jié)晶藥物的制備 納米結(jié)晶主要有兩種實現(xiàn)形式：自上而下(top-down，將大顆粒通過外部施加能量使藥物的顆粒變小)，自下而上(bottom-up，先將藥物完全溶解，通過沉淀使藥物重新結(jié)晶析出，在析出的過程中控制藥物結(jié)晶顆粒的大小及晶型)[2-3，5-6，9]。

2.1.1自上而下制備方法 ①研磨法：將藥物顆粒與一定量的穩(wěn)定劑如羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)等混合，同時加入一定的濕潤劑，如水，進行研磨，通過控制研磨時間、研磨力度等參數(shù)得到符合預期的目標產(chǎn)品。這種方式使用多，也較成熟，但缺點是耗時較長，同時若大量生產(chǎn)時因每個單元處理量有限，需多個處理單元同時工作。優(yōu)點是這種制備方法對原料藥起始的粒徑大小要求不高，不同粒徑大小的物料都可以進行處理，不會出現(xiàn)堵塞儀器的現(xiàn)象。

②高壓均質(zhì)法：將原料藥、穩(wěn)定劑、水等混合，經(jīng)過初步的剪切粉碎后，進行高壓均質(zhì)，通過控制均質(zhì)壓力和循環(huán)次數(shù)，得到符合預期的目標產(chǎn)品。這種處理方式對起始原料藥粒徑要求較高，一般粒徑不超過300 μm，否則容易在均質(zhì)過程中現(xiàn)堵塞。此外，均質(zhì)過程中藥物顆粒與均質(zhì)機內(nèi)部非耐磨部位的接觸會引起污染顆粒的脫落進入藥物體系。均質(zhì)法的優(yōu)點就是耗時相對較短，樣品處理效率較高。

在實際的研究工作及產(chǎn)業(yè)化中，也有將高壓均質(zhì)法聯(lián)合其他方法如沉淀法，可減少均質(zhì)的次數(shù)，同時降低對均質(zhì)壓力的要求。此外在確保無菌或滿足微生物限度下，也可以聯(lián)合氣流粉碎進行制備，氣流粉碎設備可以將藥物顆粒的粒徑處理至約3 μm，再進行高壓均質(zhì)處理，既可減少堵塞均質(zhì)機，又可提高均質(zhì)效率，降低均質(zhì)機的負荷。目前工業(yè)界更廣為使用的是自上而下的納米結(jié)晶制備方法。

2.1.2自下而上的制備方法 ①溶劑沉淀法：采用良溶劑使難溶性藥物溶解，與非良溶劑混合，使藥物重新結(jié)晶析出，體系中含有穩(wěn)定劑，用于控制顆粒大小，甚至晶型的轉(zhuǎn)變。通過調(diào)節(jié)混合的速度、過程中的溫度、穩(wěn)定劑的種類及用量等參數(shù)得到預期目標樣品。此外制備過程中還可以結(jié)合高速剪切等方式，用于控制粒徑的大小及分布的均勻性等關(guān)鍵質(zhì)量指標。此種制備方法設備相對簡單，而且效率非常高，制備過程用時短，也有利于規(guī)?；幚順悠?。但在樣品后期處理過程中，如何去除有機溶劑，尤其是如何保證殘留溶劑符合要求尤為關(guān)鍵。

②酸堿反應法：只適用于那些溶解度有pH值依賴性的難溶性藥物。利用藥物在酸或堿溶液中溶解的特性，再通過酸堿反應使藥物重新結(jié)晶出來。這種制備方法的優(yōu)點同溶劑沉淀法類似，而且不使用有機溶劑，基本不存在溶劑殘留的問題，對環(huán)境保護也更有利。制備過程中對粒徑等指標的控制也同上述的溶劑沉淀法類似。但此種方法的應用范圍受限，只有那些在酸或堿溶液中有更好的溶解度，且溶解的藥物濃度可以滿足制備要求的那些難溶性藥物才適用于此種制備方法。

2.2納米結(jié)晶藥物的表征 表征的目的一方面是為了了解樣品的尺寸、形貌、晶型等特性，另一方面是為了從不同的質(zhì)量屬性方面對產(chǎn)品的性能進行量化的控制，進而達到實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。

顆粒微觀形貌的觀察通常采用顯微鏡、透射電鏡、掃描電鏡等，可根據(jù)樣品的粒徑大小、固體或者液體等因素選擇合適的觀察方法。往往通過概括性地表述進行屬性展示，例如藥物的納米結(jié)晶的顆粒是球形，還是棒狀，亦或是針狀等。

納米結(jié)晶顆粒的大小及分布、電位通常采用粒度分析儀器進行測量，除了測量平均粒徑以外，還要看粒徑的分布情況，尤其對于一些長效注射制劑不能只單純看多分散指數(shù)(PDI)，還要看D10、D30、D50、D90等多個點的粒徑分布情況。對于多數(shù)納米結(jié)晶藥物，電位的測量只是作為一個輔助比較參數(shù)，有些納米結(jié)晶藥物電位也可能會影響到其穩(wěn)定性。

晶型也是一個需要關(guān)注的質(zhì)量因素，可采用X射線衍射、差示掃描量熱等表征方法，檢測有無定型或者結(jié)晶型藥物的存在，及其比例。

溶出是納米結(jié)晶藥物一個非常核心的質(zhì)量表征指標。無論是用納米結(jié)晶技術(shù)解決藥物的難溶性進而提高藥物的生物利用度，還是制備難溶性藥物的長效注射納米結(jié)晶，藥物溶出及釋放都直接影響藥物的療效。難溶性藥物本身在體內(nèi)的吸收變異就比較大，如果體外評價的方法不細致、不科學，就容易出現(xiàn)體外溶出一致，而臨床上藥效不一致、不穩(wěn)定的情況。體外溶出的測定方法最好能做到可區(qū)分不同工藝的樣品，即當產(chǎn)品的質(zhì)量出現(xiàn)變動時(例如平均粒徑大小的變動、粒徑分布的變化等)其體外溶出行為會顯示出差異，這樣可以更有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。傳統(tǒng)的溶出儀方法因為體系中的溶出介質(zhì)與溶解的、未溶解的藥物顆粒始終處于一個整體環(huán)境中，某種程度上會掩蓋有較小差異的不同工藝的納米結(jié)晶樣品，采用流通池法可以更好地區(qū)分這些差異，美國食品藥品管理局(FDA)對于有些混懸藥物的體外溶出評價明確指出要使用流通池法。

無論是納米結(jié)晶藥物仿制藥還是創(chuàng)新藥的開發(fā)，只有采用系統(tǒng)、科學、可量化的表征方法才能有利于保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性及可控性。

3 已上市典型納米結(jié)晶藥物簡介

納米結(jié)晶藥物從學術(shù)界提出概念、一系列的制備及研究結(jié)果，到最終工業(yè)界解決產(chǎn)業(yè)化、可控性等問題，經(jīng)歷了一個逐步推進的過程。早期的納米結(jié)晶藥物主要是應用于口服給藥途徑，后來隨著對該技術(shù)認識的程度、控制的程度(如無菌控制等)逐步加深，逐步拓展至注射等其他給藥途徑。雖然科研工作者應用納米結(jié)晶技術(shù)在口服給藥系統(tǒng)、注射給藥系統(tǒng)、肺部給藥系統(tǒng)、眼用給藥系統(tǒng)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等方面做了廣泛的研究，但是因為可達到的有益效果、是否具有明顯的臨床優(yōu)勢等方面的原因，目前已經(jīng)上市的較典型納米結(jié)晶藥品主要集中在口服劑型和注射劑型[6，8-9]。

3.1口服劑型 納米結(jié)晶藥物用于口服給藥主要是提高難溶性藥物口服生物利用度、改善藥物吸收受飲食狀態(tài)影響大、個體差異大等問題。2000年，美國FDA批準Wyeth的西羅莫司納米結(jié)晶片劑上市，其有1，2 mg等多個規(guī)格，與口服溶液劑型相比，生物利用度可提高27%。西羅莫司納米化之后，其飽和溶解度增加，進而藥物吸收增加。由于西羅莫司在片劑中含藥量較少(單片質(zhì)量約370 mg，根據(jù)其規(guī)格不同含有不超過5 mg的藥物)，壓片后并沒有引起納米結(jié)晶顆粒的聚集，所以即使制成了片劑依然保留了納米結(jié)晶提高生物利用度的優(yōu)勢。

2003年，美國FDA批準默克公司研制的阿瑞匹坦納米結(jié)晶口服制劑上市。阿瑞匹坦在水中不溶，口服普通制劑很難吸收，默克公司利用納米晶體技術(shù)將其開發(fā)為納米制劑，納米粒表面吸附了有效量的表面穩(wěn)定劑，以維持有效平均粒徑。納米結(jié)晶制劑極大地提高了阿瑞匹坦的生物利用度，同時藥物的吸收受飲食狀態(tài)的影響減少。阿瑞匹坦納米結(jié)晶首先制成了微丸，然后灌裝成膠囊。與西羅莫司納米結(jié)晶片相比，阿瑞匹坦納米結(jié)晶制劑的載藥量更高，根據(jù)規(guī)格每個劑量含有80～125 mg的藥物，為了避免壓片引起的藥物納米結(jié)晶顆粒的聚集，阿瑞匹坦納米結(jié)晶最終制劑形式是微丸膠囊。

2004年，非諾貝特納米結(jié)晶片劑(商品名Tricor)上市，規(guī)格為48，145 mg。非諾貝特片劑(Tricor)消除了食物對吸收的影響。在本品上市以前，為了提高口服生物利用度，非諾貝特需微?；幚恚倚枰c食物同服。與食物一起服用時非諾貝特吸收與禁食條件相比生物利用度增加了約35%。服用145 mg非諾貝特納米結(jié)晶片劑(Tricor)的血藥濃度與進食狀態(tài)下服用200 mg微?；侵Z貝特膠囊等效。因為納米結(jié)晶制劑提高了藥物的粘附性，進而減少了飲食及胃腸道內(nèi)營養(yǎng)狀態(tài)對藥物吸收的影響，同時提高了藥物吸收。

2005年，美國FDA批準Par Pharmaceuticals公司的醋酸甲地孕酮納米結(jié)晶口服混懸液(商品名Megace ES)上市。與醋酸甲地孕酮普通口服液(Megace)相比，納米結(jié)晶制劑降低了飲食狀態(tài)對吸收的影響，且減少了給藥量，給藥量由20 mL降低為5 mL，同時提高了藥物的吸收。無論進餐情況如何，在服用Megace ES后，醋酸甲地孕酮的藥動學在150～675 mg呈線性。與禁食狀態(tài)下服用625 mg Megace ES相比，高脂餐后平均血漿峰濃度(Cmax)和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)分別增加了48%和36%。這種食物效應比原始配方Megace 800 mg/20 mL要?。桓咧静惋@著增加了原始配方產(chǎn)品醋酸甲地孕酮的AUC和Cmax，分別是禁食條件下的2倍和7倍。健康志愿者服用Megace ES 口服混懸液625 mg與進食狀態(tài)下服用Megace 800 mg等效。

此外還有鹽酸哌甲酯、鹽酸替扎尼定等使用納米結(jié)晶技術(shù)商業(yè)化的產(chǎn)品，如Focalin?XR、Zanaflex CapsulesTM等。

3.2注射劑型 納米結(jié)晶藥物幾個較為典型的注射制劑是通過肌內(nèi)注射給藥，主要是利用藥物的難溶性，通過納米結(jié)晶注射給藥后可以達到長效緩釋的目的，不僅可以提高用藥順應性，而且血藥濃度也更為平穩(wěn)。

2009年，楊森公司開發(fā)的每個月注射1次的棕櫚酸帕利哌酮長效注射液獲美國FDA批準。2015年又開發(fā)上市每3個月注射一次的棕櫚酸帕利哌酮長效注射液。帕利哌酮和棕櫚酸通過酯化反應，形成帕利哌酮棕櫚酸酯，水溶性極低，采用納米結(jié)晶技術(shù)，將棕櫚酸帕利哌酮制成細微顆粒，顆粒的表面積增加，水溶性提高，形成了適宜肌內(nèi)注射給藥的水混懸液制劑，也增加藥物的吸收率和生物利用度。棕櫚酸帕利哌酮注射液經(jīng)過肌內(nèi)注射后緩慢溶解，小顆粒先溶解，大顆粒后溶解，隨后棕櫚酸帕利哌酮被酯酶完全水解為帕利哌酮，限速環(huán)節(jié)是棕櫚酸帕利哌酮在注射部位的溶解。棕櫚酸帕利哌酮每個月注射1次的長效針劑，兼具急性期快速起效、維持期持續(xù)療效預防復發(fā)的特性。它適用于所有的精神分裂癥患者的急性期和維持期治療，有助于解決患者中斷或不持續(xù)藥物治療的問題，達到預防復發(fā)、改善長期功能的作用。其獨特的起始給藥模式也使得它不同于其他的長效針劑，具有急性期快速起效的作用。棕櫚酸帕利哌酮能滿足醫(yī)生對于急性期和維持期治療的不同需求，簡便的給藥模式也減輕了照料者的負擔。從全病程的治療考慮出發(fā)，它將成為預防復發(fā)優(yōu)化治療方案的一個新選擇[12]。

阿立哌唑長效肌內(nèi)注射劑(1個月給藥1次)，由日本大冢制藥公司和丹麥靈北制藥公司聯(lián)合開發(fā)，于 2013年獲得美國FDA批準，商品名為Abilify Maintena?，規(guī)格為每瓶300 mg和400 mg，目前已在美國、歐盟和日本等上市。相對于口服制劑、短效注射液，阿立哌唑長效肌內(nèi)注射劑可有效規(guī)避患者漏服、藏藥和拒絕服藥等問題，可通過臀肌或手臂三角肌注射，顯著改善患者依從性，并降低疾病復發(fā)率(見http://www.drugfuture.com/fda/drugview/202971.)。

月桂酰阿立哌唑是阿立哌唑的前藥。肌內(nèi)注射后，月桂酰阿立哌唑通過酶介導的水解作用轉(zhuǎn)化為N-羥甲基阿立哌唑，然后水解為阿立哌唑。月桂酰阿立哌唑注射液由ALKERMES INC開發(fā)，于2015年獲得美國FDA批準上市，商品名Aristada，規(guī)格為441 mg/1.6 mL、662 mg/2.4 mL、882 mg/3.2 mL，隨后又于2017年增加規(guī)格1064 mg/3.9 mL；之后于2018年上市有別于Aristada藥動學行為的新長效注射液Aristada Initio Kit，規(guī)格為675 mg/2.4 mL。441 mg、662 mg規(guī)格為每個月給藥1次，882 mg規(guī)格為每6周給藥1次，1064 mg規(guī)格為每2個月給藥1次。而Aristada Initio Kit 675 mg用于初始給藥，不用于重復給藥。相比于阿立哌唑長效肌肉注射液，月桂酰阿立哌唑的規(guī)格選擇性更具有優(yōu)勢(見http://www.drugfuture.com/fda/drugview/207533.)。

4 納米結(jié)晶藥物在眼部、肺部、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應用

納米結(jié)晶技術(shù)除在口服給藥、注射給藥途徑方面已經(jīng)有典型的產(chǎn)品上市外，其在眼部、肺部、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究也非常廣泛[8]。

在眼部、肺部給藥方面，納米結(jié)晶藥物主要發(fā)揮溶出度提高、溶出快，同時藥物顆粒又可以持續(xù)釋放的優(yōu)勢。例如肺部給藥，納米結(jié)晶藥物因為尺寸效應容易沉積在肺部，同時肺部表面也容易清除顆粒，但藥物納米結(jié)晶顆粒溶出更快，可以提高生物利用度，一方面快速的溶出可以滿足快速吸收起效的需求，另一方面未被清除的顆?？梢云鸬骄忈屟娱L藥效的作用。納米結(jié)晶藥物眼部給藥的優(yōu)勢與肺部給藥類似，除了上面提到的優(yōu)勢，還可以提高用藥順應性。

在經(jīng)皮給藥方面，納米結(jié)晶藥物可以提高藥物的透皮能力，同時也會增加藥物的粘附性，提高藥物透皮及被吸收的比例。

5 結(jié)束語

納米結(jié)晶藥物已經(jīng)成為藥劑研究領(lǐng)域的熱點，尤其在鼓勵創(chuàng)新的藥物政策環(huán)境下醫(yī)藥企業(yè)都開始避免低水平的同質(zhì)化產(chǎn)品，尋求有技術(shù)壁壘的差異化競爭產(chǎn)品。這些外部因素決定了納米結(jié)晶藥物很長一段時間內(nèi)仍將是藥劑科研工作者和產(chǎn)業(yè)界持續(xù)關(guān)注的熱點，有助于推動國內(nèi)高端制劑研發(fā)和生產(chǎn)水平的持續(xù)提高。國家納米藥物工程技術(shù)研究中心是國內(nèi)最早開展納米結(jié)晶藥物應用研究的團隊之一，對伊曲康唑、齊墩果酸等難溶性藥物開展了納米結(jié)晶藥物的探索研究[13-16]。將納米結(jié)晶藥物從科學研究轉(zhuǎn)化為商業(yè)化的產(chǎn)品還需要很長時間[7，17-18]，產(chǎn)業(yè)化的工藝能否實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定可控、非口服納米結(jié)晶藥物的無菌控制等一系列的產(chǎn)品質(zhì)量管控風險將是開發(fā)納米結(jié)晶藥物必須關(guān)注的核心問題。