龐欣欣，張雅歌，石秀杰，韓佳瑞

(河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病科，鄭州 450002)

1 病例介紹

患者，男，77歲。以“發(fā)現(xiàn)肌酐升高6年余，規(guī)律血液透析4年，發(fā)熱伴胸痛1 d”為主訴入院。患者6年前體檢，發(fā)現(xiàn)血肌酐222.11 μmol·L-1，診斷為慢性腎功能不全，經(jīng)降壓、保腎等綜合治療后好轉(zhuǎn)出院。4年前血肌酐進(jìn)一步升高(具體不詳)，診斷為尿毒癥，遂行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)，規(guī)律血液透析治療至今。1 d前患者受涼后出現(xiàn)胸部疼痛伴發(fā)熱，體溫37.5 ℃，伴胸悶、氣喘，咳嗽、咯白痰。血常規(guī)：白細(xì)胞：9.54×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例85.04%，C反應(yīng)蛋白定量>160 mg·L-1，肺部CT提示雙肺炎癥性改變，少量胸腔積液?；颊呒韧哐獕翰∈?6年，血壓最高200/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。吸煙史30余年，平均10支·d-1，現(xiàn)已戒煙8年。體格檢查：聽診呼吸音粗，雙肺可聞及濕啰音。雙腎區(qū)叩痛(-)，雙下肢輕度指凹性水腫。

患者為老年維持性血液透析患者，考慮尿毒癥合并肺部感染，予哌拉西林鈉/舒巴坦鈉(2.5 g，q12h，靜脈滴注)、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(0.6 g，qd，靜脈滴注)、鹽酸氨溴索(30 mg，靜脈滴注)、復(fù)方異丙托溴氨溶液(2 mL，霧化吸入，bid)，5 d后患者仍胸悶氣喘、發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)示中性粒細(xì)胞比例進(jìn)一步升高，痰培養(yǎng)示正常菌群，請?jiān)簝?nèi)呼吸科會(huì)診后，考慮診斷重癥肺部感染，建議更換為注射用比阿培南300 mg 靜脈滴注，q12h。用藥第2天患者出現(xiàn)四肢肌肉輕度震顫，第3天四肢肌肉震顫逐漸蔓延至全身，不能持物及下地走動(dòng)，并出現(xiàn)躁狂、譫妄、言語不清等精神癥狀。詢問病史患者既往無癲等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，體檢未見相關(guān)陽性體征，頭顱磁共振(MRI)排除腦梗死等病變，考慮比阿培南所致抗生素腦病。停用比阿培南，分次給予地西泮靜脈注射，同時(shí)給予床邊持續(xù)性腎臟替代治療后，患者肌肉震顫及狂躁、譫妄、言語不清等精神癥狀明顯減輕，持續(xù)治療后癥狀消失。在改用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(3.0 g，q12h，靜脈滴注)抗感染治療后，未再次出現(xiàn)肌肉震顫及狂躁、譫妄、言語不清等精神癥狀，直至好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

比阿培南屬碳青霉烯類抗菌藥物，已逐漸成為臨床治療重癥感染的一線藥物[1-3]。比阿培南口服不能經(jīng)腸道吸收，因此只能通過靜脈給藥，其在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟濾過進(jìn)行代謝[2]，通過血-腦屏障，腦脊液中濃度達(dá)血漿濃度的8%～15%[4-5]。在血液透析患者中，比阿培南半衰期延長[6]，在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程發(fā)生改變。在本例老年患者中，多種原因?qū)е聶C(jī)體代謝減慢，從而使比阿培南在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神障礙及癲樣抽搐等癥狀，排除全身性疾病及其他代謝性疾病的神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，應(yīng)考慮比阿培南導(dǎo)致的抗生素腦病[7]。按照藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷原則[8]，本例患者在使用其他藥物期間，未見神經(jīng)系統(tǒng)異常，在調(diào)整為比阿培南后，使用第2天即出現(xiàn)四肢肌肉輕度震顫，第3天震顫加重，并出現(xiàn)躁狂、譫妄、言語不清等精神癥狀，存在合理的時(shí)間關(guān)系。及時(shí)停藥后相關(guān)反應(yīng)減輕直至消失，且已排除疾病及并用藥物造成的可能。既往文獻(xiàn)已證實(shí)比阿培南可能引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[9-11]。綜合判斷，診斷為比阿培南導(dǎo)致的抗生素腦病。

比阿培南引起抗生素腦病的機(jī)制尚不完全清楚，其可能由于[12]：①β-內(nèi)酰胺類藥物抑制γ-氨基丁酸受體功能；②抑制神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致突觸水平傳導(dǎo)下降；③抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞從而使靜息電位降低，導(dǎo)致細(xì)胞外鉀濃度增高。通過以上機(jī)制，導(dǎo)致中樞神經(jīng)興奮而出現(xiàn)精神異常、抽搐、震顫等中樞神經(jīng)反應(yīng)。本例患者使用比阿培南治療時(shí)，雖已延長用藥間隔，透析亦可代謝掉部分藥物，但患者仍出現(xiàn)抗生素腦病的原因可能有以下幾點(diǎn)[13]：首先，本例患者年齡偏大并伴有腎功能障礙，其腎小球?yàn)V過率下降，導(dǎo)致藥物排泄減慢從而蓄積體內(nèi)；其次，患者長期營養(yǎng)狀況不佳，血漿白蛋白水平降低，藥物游離濃度增高，容易在體內(nèi)蓄積；第三，患者處于炎癥狀態(tài)，其血-腦屏障通透性延長，比阿培南更易透過血-腦屏障在腦內(nèi)蓄積。

老年維持性血液透析患者應(yīng)用比阿培南等抗菌藥物時(shí)，對抗生素腦病的預(yù)防及處理，需要注意以下幾點(diǎn)[14]：①在選用抗生素時(shí)盡量不選用經(jīng)腎臟代謝的藥物，如必須使用，需要注意減少藥量或延長用藥間隔，以免藥物在體內(nèi)因代謝減慢而積累；②在使用過程中，一旦出現(xiàn)精神障礙及抽搐等癥狀時(shí)，需準(zhǔn)確鑒別診斷，及時(shí)停藥；③在停藥的同時(shí)，對癥處理；④充分透析。一旦出現(xiàn)疑似診斷抗生素腦病時(shí)，可以考慮及時(shí)更換藥物，優(yōu)選肝腎雙通道代謝的抗生素如頭孢哌酮舒巴坦，同時(shí)注意增加透析時(shí)間并調(diào)整透析方式，做到充分透析。

本病例提示臨床上慢性腎功能衰竭患者在應(yīng)用比阿培南時(shí)，應(yīng)綜合考慮腎功能不全及透析對該藥物清除能力的影響，達(dá)到療效后應(yīng)及時(shí)停藥，用藥期間應(yīng)密切觀察患者的癥狀，警惕抗生素腦病發(fā)生并及時(shí)處理。