李湘杰，沈磊

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢 430060)

消化道是人類癌癥的多發(fā)部位，也是癌癥的主要影響部位,約25%的癌癥位于消化道，其原因可能是消化道長期暴露于器官損傷和慢性炎癥中[1]。食管癌是人類常見的上消化道惡性腫瘤之一，居世界癌癥死因前十位，主要類型有食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)。我國食管癌以ESCC為主，但近年來EAC的發(fā)病率也呈上升趨勢。EAC多見于歐洲、北美、澳大利亞等西方國家，其發(fā)病率也逐年增高。許多西方國家EAC的發(fā)病率甚至已經(jīng)超過了ESCC[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全球約有5.2萬例(男女比例約4∶1)EAC，全球發(fā)病率約為0.7/10萬[3]。因此，EAC應(yīng)起人們的重視。正常食管上皮發(fā)展到EAC具有雙向發(fā)展不穩(wěn)定的特性，其發(fā)展模式主要為正常食管上皮→食管固有腺過度增生→齒狀線上移→Barrett食管→EAC。在這一模式中，癌前病變可以順序進(jìn)展為腺癌，也可長時(shí)間處于某一過程，也可好轉(zhuǎn)為輕度病變。高危因素的長期暴露以及人為的干預(yù)和治療對(duì)EAC的進(jìn)展程度有很大影響。EAC的預(yù)后普遍較差，總體5年生存率低于20%[4]，因此，早期預(yù)防、控制和治療對(duì)減輕癌癥帶來的各方面影響至關(guān)重要?，F(xiàn)就EAC的危險(xiǎn)因素和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EAC的危險(xiǎn)因素

EAC的進(jìn)展由多種因素引起，其中包括遺傳因素與環(huán)境因素及其相互作用。部分EAC患者存在遺傳易感性，家族性患者發(fā)病普遍更早[5]。此外，EAC患者中男性較女性更常見，白種人較非白種人更常見[6]。盡管遺傳因素對(duì)EAC的發(fā)病有一定影響，但其作用較小。因此，環(huán)境因素可能在其中發(fā)揮著不可忽視的作用。除遺傳因素外，影響EAC發(fā)展的危險(xiǎn)因素主要有胃食管反流(gastroesophageal reflux，GERD)、肥胖和吸煙等。

1.1GERD GERD是EAC的一種相關(guān)性較強(qiáng)且劑量依賴性的危險(xiǎn)因素，也是最重要的危險(xiǎn)因素[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)反流癥狀的患者EAC相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)較無反流癥狀增加了6倍[8]。從GERD發(fā)展為EAC，首先開始于食管炎癥性改變，繼而發(fā)展為Barrett食管，最終發(fā)展為EAC。Barrett食管是指食管下段的鱗狀上皮被柱狀上皮所取代的病理改變。在GERD過程中，正常的食管黏膜不斷受胃酸的侵蝕而發(fā)展為Barrett食管?？狗戳髦委熓欠裼欣跍p緩EAC的發(fā)展尚存在爭議，一項(xiàng)對(duì)9項(xiàng)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，抗反流藥物與EAC患病風(fēng)險(xiǎn)之間沒有關(guān)聯(lián)[9]。而另一項(xiàng)對(duì)12項(xiàng)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與單純抗反流藥物治療患者相比，GERD患者抗反流手術(shù)后EAC的風(fēng)險(xiǎn)降低了24%[10]。因此，有效的抗反流治療可能在一定程度上延緩EAC的進(jìn)展，對(duì)于有GERD患者的早期積極治療必不可少。

1.2肥胖 體質(zhì)指數(shù)與EAC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也存在相關(guān)性。體質(zhì)指數(shù)越高，EAC風(fēng)險(xiǎn)越高。其機(jī)制可能是內(nèi)臟脂肪組織代謝釋放促炎癥脂肪細(xì)胞因子，參與細(xì)胞化生和癌變。孟德爾隨機(jī)化分析證實(shí)了體質(zhì)指數(shù)增加與EAC風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系(體質(zhì)指數(shù)每升高一個(gè)單位EAC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加16%)[11]。其中，相同體質(zhì)指數(shù)的肥胖人群中，腹型肥胖的人風(fēng)險(xiǎn)更高。其原因可能是肥胖會(huì)導(dǎo)致腹內(nèi)壓力增加，從而加重反流。目前體重減輕能否降低EAC風(fēng)險(xiǎn)尚不確定，仍需通過長期和完整的隨訪大型調(diào)查進(jìn)行評(píng)估[12]。但肥胖可協(xié)同GERD進(jìn)一步提高EAC的發(fā)病率是確定的。此外，肥胖也是其他多種疾病的高危因素，因此，肥胖人群減輕體重仍是一個(gè)良好的舉措。

1.3吸煙 吸煙與食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。吸煙已被確認(rèn)為ESCC的主要危險(xiǎn)因素之一，但其在EAC中的作用尚沒有定論。但有研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙者的EAC風(fēng)險(xiǎn)增加了約2倍[13]。其機(jī)制可能是吸煙可以誘發(fā)短暫的食管下括約肌松弛，從而引起GERD的癥狀。此外，煙草的煙霧和焦油中含有多種致癌物，如苯并芘等多環(huán)芳烴、環(huán)氧化物、內(nèi)酯、過氧化物及鹵醚等。煙霧中還有大量NO、NO2和烴類反應(yīng)生成的烷類和烷氧自由基，這些物質(zhì)對(duì)食管細(xì)胞有一定的毒性作用，而且可增加致癌性亞硝酸胺的積累作用。有研究發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，吸煙者患EAC的風(fēng)險(xiǎn)更高，戒煙者患EAC的風(fēng)險(xiǎn)僅略低于現(xiàn)在的吸煙者，而且只有在戒煙20年以上的參與者中才發(fā)現(xiàn)EAC的風(fēng)險(xiǎn)有所降低[14]。因此，盡早戒煙對(duì)降低EAC的患病風(fēng)險(xiǎn)有益。

1.4飲食及藥物 目前飲食是否會(huì)對(duì)EAC的進(jìn)展產(chǎn)生影響尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)，攝入較多的水果和蔬菜，膳食纖維和一些膳食補(bǔ)充劑(如β-胡蘿卜素、維生素C和維生素E)有利于降低EAC的風(fēng)險(xiǎn)[15]。有研究指出，攝入水量和蔬菜對(duì)降低EAC風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)有限，補(bǔ)充多種維生素對(duì)降低EAC病死率無益處[16]。但保持良好的飲食習(xí)慣也是可以采取的措施之一。在藥物方面，有研究報(bào)道單獨(dú)或聯(lián)合使用非甾體抗炎藥和他汀類藥物也可降低EAC進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。但有研究顯示這些藥物并沒有預(yù)防EAC的作用[19]。因此，這些藥物對(duì)EAC風(fēng)險(xiǎn)的作用仍有待商榷。

1.5其他影響因素 對(duì)于ESCC，酒精是已知的危險(xiǎn)因素。目前的流行病學(xué)研究顯示飲酒與EAC風(fēng)險(xiǎn)增加之間的聯(lián)系尚不明確[20]。另外，感染胃幽門螺桿菌可使EAC風(fēng)險(xiǎn)降低40%～60%[2]。其具體機(jī)制尚不明確，一種可能的解釋是幽門螺桿菌感染常引起萎縮性胃炎，從而引起胃液體積減小、酸度降低，起到中和胃潰瘍的作用，從而降低GERD的風(fēng)險(xiǎn)。除幽門螺桿菌外，其他消化道菌群的作用尚不可知。有研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)消化道的人乳頭瘤病毒暴露和性行為也是EAC的重要危險(xiǎn)因素[21]。在EAC的患者中，男性普遍多于女性，可能與激素有一定聯(lián)系[22]，然而因各種偏倚的存在，這些結(jié)論仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

2 EAC的治療

EAC進(jìn)展過程中，患者最常見的癥狀是進(jìn)行性吞咽困難，從固體食物吞咽困難一直進(jìn)展到飲水困難?；颊邔?duì)輕度癥狀往往不夠重視，錯(cuò)失最佳的預(yù)防和治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致最終進(jìn)展為EAC，加大了治療難度，這也是導(dǎo)致EAC患者預(yù)后普遍較差的主要原因。近年來，人們更加重視定期體檢，增加了早發(fā)現(xiàn)的可能性，也為治愈提供了可能。為實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療，提高患者預(yù)后水平，多種治療方式不斷創(chuàng)新和提高。目前，根據(jù)患者EAC的進(jìn)展情況，臨床上應(yīng)用較多的主要為內(nèi)鏡下治療、外科手術(shù)以及放化療。

2.1內(nèi)鏡下治療 早期EAC被定義為一種局部腫瘤，由于其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較低，在完全切除后提供了治愈的機(jī)會(huì)。在TNM分期系統(tǒng)中表現(xiàn)為Tis和T1,T1也可根據(jù)黏膜下是否浸潤分為T1a和T1b。內(nèi)鏡下治療EAC的適應(yīng)證：①所有黏膜癌(T1M1～3/T1a)；②浸潤深度≤500 μm(T1sM1)，分化良好至中等，無淋巴血管浸潤，根治性切除[23]。內(nèi)鏡下治療早期EAC的方式主要分為內(nèi)鏡下切除和內(nèi)鏡下輔助治療。內(nèi)鏡下切除分為內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)操作相對(duì)簡單、快捷，主要用于黏膜內(nèi)癌的切除。對(duì)于浸潤深度不超過黏膜固有層的早期食管癌，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)后5年生存率可達(dá)97%[24]。對(duì)于較大的病灶(直徑>2 cm)，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)難以一次性切除，增加術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性。對(duì)于這類病灶，需行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)。與內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)相比，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)的根治性切除率較高，但有其局限性：技術(shù)難度大，手術(shù)時(shí)間長，術(shù)中出現(xiàn)出血、穿孔等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較大[25]。在內(nèi)鏡下治療中，狹窄是一個(gè)需要關(guān)注的問題。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)的狹窄率為1%～4.6%；內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)的狹窄更常見，發(fā)生率為5%～18%[26]。

除內(nèi)鏡下切除病灶外，輔助治療技術(shù)也有很大發(fā)展，內(nèi)鏡下輔助治療主要包括射頻消融、光動(dòng)力治療、冷凍治療等。射頻消融是通過電磁波的熱效應(yīng)達(dá)到對(duì)病變組織損傷的效果，在根除Barrett食管和降低食管癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)方面是有效的，其穿孔率低，但容易并發(fā)食管狹窄。同時(shí)，治療后患者仍需進(jìn)行內(nèi)鏡檢測以預(yù)防復(fù)發(fā)的可能。光動(dòng)力治療是利用食管病變區(qū)域光敏劑濃聚，在患者口服光敏劑后，通過對(duì)病變區(qū)域進(jìn)行激光照射達(dá)到治療目的，主要用于伴有異型增生的Barrett食管的治療，但由于不良反應(yīng)較多，臨床上使用較少。冷凍治療通過液氮或液體二氧化碳使病變組織快速冷凍從而達(dá)到組織損傷的目的，多用于不耐受手術(shù)的姑息治療或內(nèi)鏡治療失敗的補(bǔ)救治療[24]。內(nèi)鏡下治療早期EAC正逐步取代傳統(tǒng)手術(shù)治療，其效果好、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、耐受性好，更容易被人們接受。

2.2外科手術(shù)治療 窄帶成像等新技術(shù)的突破有利于醫(yī)師對(duì)早期癌癥進(jìn)行內(nèi)鏡下診斷和分期。隨著內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)的發(fā)展，R0切除率提高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，有療效的內(nèi)鏡下切除次數(shù)增多[27]。與內(nèi)鏡下治療相比，外科手術(shù)的主要優(yōu)勢在于降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及評(píng)估局部疾病的淋巴結(jié)情況。因此，侵犯黏膜下層(T1b)或更深的食管腫瘤應(yīng)行食管切除術(shù)。此外，表現(xiàn)為低分化、淋巴浸潤、血管浸潤或神經(jīng)周圍浸潤的病變或癌癥應(yīng)手術(shù)切除。大腫瘤，多處病變?cè)?，長段Barrett食管內(nèi)的腫瘤，裂孔疝附近的腫瘤，內(nèi)鏡技術(shù)不能切除的腫瘤也應(yīng)進(jìn)行食管切除術(shù)[28]。外科手術(shù)以往選擇開放手術(shù)，但存在術(shù)中死亡率高、術(shù)后并發(fā)癥多等缺點(diǎn)。隨著科技的發(fā)展，外科微創(chuàng)手術(shù)開始逐步取代開放手術(shù)。目前，外科微創(chuàng)手術(shù)主要包括胸腔鏡下食管癌切除術(shù)、腹腔鏡下食管癌切除術(shù)和胸腔鏡、腹腔鏡聯(lián)合食管癌切除術(shù)[29]。與外科開放手術(shù)相比，外科微創(chuàng)手術(shù)可以縮短住院時(shí)間，提高術(shù)后生活質(zhì)量，減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生[30]。內(nèi)鏡下治療EAC的應(yīng)用越來越廣泛，但外科手術(shù)治療仍有其不可替代的作用，對(duì)EAC的治療具有重要意義。

2.3放化療 單純放化療主要用于不適宜手術(shù)治療的患者。放療藥物作用于放射野外的微小轉(zhuǎn)移灶，可以消滅微小轉(zhuǎn)移灶，達(dá)到降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的目的；化療藥物則直接作用于病灶，可以有效地縮小腫瘤病灶，提高放療敏感性。此外，化療藥物還可以促進(jìn)放療后腫瘤細(xì)胞亞致死性及潛在致死性損傷修復(fù)；放療也可以促進(jìn)化療藥物的釋放，從而在一定程度上對(duì)化療產(chǎn)生增敏效果；兩者除各自單一作用外，可在一定程度上發(fā)揮協(xié)同促進(jìn)作用，對(duì)改善EAC患者的病情具有重要意義[31]。

隨著研究的深入，選擇單一放化療的情況越來越少，術(shù)前新輔助放化療已成為大多數(shù)晚期可切除EAC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。術(shù)前新輔助放化療可以達(dá)到局部控制并縮小病灶的效果，從而提高手術(shù)的治療效果。隨著新輔助治療的逐漸完善，包括新輔助放化療，已顯示出有利于食管癌或胃食管交界處癌患者的治療，而且術(shù)前接受新輔助放化療可以明顯提高食管癌患者的5年總生存率[32]。近年來，內(nèi)鏡下注射化療藥物的技術(shù)開始發(fā)展，該技術(shù)可以有效地控制藥物在病灶范圍內(nèi)，有效提高藥物濃度及作用時(shí)間，減少藥物的不良反應(yīng)。因此，內(nèi)鏡下注射化療藥物治療具有良好的治療效果，且安全性較高。有研究發(fā)現(xiàn)，利用近紅外吸收還原氧化石墨烯進(jìn)行光熱放療對(duì)EAC的治療也有一定作用[33]。

2.4其他治療方式 除以上治療方式外，新的治療方法也不斷出現(xiàn)。其中包括生物治療、靶向治療等。生物治療主要通過利用、激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)達(dá)到腫瘤抑制、殺滅效果，適用于多發(fā)病灶以及具有廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者。生物治療在一定程度上能提高患者免疫功能和生活質(zhì)量，在臨床上結(jié)合其他傳統(tǒng)治療方式有一定的應(yīng)用前景。靶向治療主要使用靶向藥物進(jìn)行治療，適用于不適合手術(shù)治療的患者，能夠緩解患者的病情，提高手術(shù)不耐受患者的生活質(zhì)量[31]。但這些技術(shù)目前在臨床上普及率較低，主要處于研究階段。

對(duì)于晚期EAC患者，多數(shù)有食管狹窄、食管瘺、進(jìn)食困難等伴隨癥狀，嚴(yán)重影響患者日常生活[34]。以往臨床上多采用胃造瘺、激光切開松解、單純擴(kuò)張等手段進(jìn)行治療，但存在創(chuàng)傷大、效果不佳等弊端。食管內(nèi)支架治療很好地彌補(bǔ)了這些弊端，對(duì)改善晚期患者生活質(zhì)量有重要作用，盡管支架治療不能滅殺腫瘤細(xì)胞，但在臨床工作中也不容忽視。

3 小 結(jié)

EAC的發(fā)病率不斷升高，除遺傳因素外，以GERD、肥胖、吸煙等為主的環(huán)境因素作為EAC的高危因素應(yīng)引起人們的重視，正確引導(dǎo)人們認(rèn)識(shí)這些危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)人們保持良好的生活習(xí)慣，有意識(shí)地遠(yuǎn)離危險(xiǎn)因素。EAC的治療手段不斷地更新發(fā)展，從最早傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療到內(nèi)鏡下治療、放化療及各種新型的治療方式不斷出現(xiàn)，EAC的治療水平得到了顯著提高。正確診斷患者病情，選擇正確的治療方式是患者治愈的基礎(chǔ)。雖然EAC患者的整體預(yù)后在過去幾十年有所改善，但5年生存率仍較低，這是EAC急需攻克的一大難關(guān)。此外，如何在治療過程中減輕患者痛苦，提高患者的生活質(zhì)量也不容忽視。