張蓓琳，符策月，黃玉偉

(上海市第一人民醫(yī)院寶山分院 a.消化內(nèi)科，b.感染科，上海 200940)

消化道潰瘍主要是指發(fā)生于胃、十二指腸的慢性潰瘍，也可發(fā)生于食管下段、胃空腸吻合口周圍及含有異位胃黏膜梅克爾憩室的慢性潰瘍，其形成與胃酸、胃蛋白酶消化作用有關(guān)，發(fā)病率高，占消化內(nèi)科疾病的5%～10%，近年來隨著人們飲食方式的改變，其發(fā)生率呈逐漸升高趨勢[1]。一般情況下潰瘍發(fā)生后可自行愈合，但每次愈合后又容易復(fù)發(fā)，故患者多伴有規(guī)律性腹痛等癥狀[2]。出血是消化道潰瘍常見的繼發(fā)性癥狀，毛細(xì)血管受損時(shí)僅在大便檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)隱血，較大血管受損時(shí)則會出現(xiàn)黑便嘔血、胃灼熱、潰瘍穿孔等，一般出血前癥狀加重，出血后上腹部疼痛減輕或消失，若出血部位發(fā)生于動脈上，極易造成大出血，預(yù)后較差?，F(xiàn)階段，臨床常采用藥物治療消化道潰瘍出血，其中奧美拉唑、泮托拉唑均為質(zhì)子泵抑制劑，適用于胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎和胃泌素瘤的治療，可強(qiáng)效抗胃酸分泌，有助于根除幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染[3]。余旭明[4]研究發(fā)現(xiàn)，給予消化道潰瘍出血患者奧美拉唑、泮托拉唑治療，兩藥止血效果相當(dāng)，但泮托拉唑止血時(shí)間短于奧美拉唑。本研究主要探討奧美拉唑與泮托拉唑治療消化道潰瘍出血的有效性及對免疫功能的影響，以探索一種更為高效安全的治療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月至2018年10月上海市第一人民醫(yī)院寶山分院收治的91例消化道潰瘍出血患者為研究對象。依據(jù)治療方法不同分為對照組(n=45)和觀察組(n=46)。對照組男26例，女19例，年齡24～57歲，平均(40.5±2.7)歲；潰瘍面積≤10 mm231例，潰瘍面積>10 mm214例；潰瘍部位：胃潰瘍18例，十二指腸潰瘍20例，其他7例。觀察組男25例，女21例，年齡25～58歲，平均(40.9±2.9)歲；潰瘍面積≤10 mm231例，潰瘍面積>10 mm215例；潰瘍部位：胃潰瘍19例，十二指腸潰瘍21例，其他6例。兩組患者性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)上海市第一人民醫(yī)院寶山分院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)消化內(nèi)鏡檢查確診，符合日本《消化性潰瘍循證臨床實(shí)踐指南(2015年)》解讀[5]中消化道潰瘍出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均合并Hp感染；②臨床資料完整者；③患者均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重肝腎功能不全、高血壓性心臟病、冠心病、心肌炎者；②采用其他質(zhì)子泵抑制劑治療者；③對本研究所用藥物過敏者。

1.3方法 兩組抗Hp治療均采用四聯(lián)療法(質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林+克拉霉素+鉍劑)。對照組采用奧美拉唑針劑(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20160123)治療，每次40 mg，每日2次，靜脈推注。觀察組給予泮托拉唑粉針(成都天臺山制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20151207)治療，每次40 mg，每日2次，臨用前將本品與0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋靜脈滴注，1 h內(nèi)滴完,兩組均持續(xù)治療1周。

1.4觀察指標(biāo) ①治療1周后，評價(jià)治療效果。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后潰瘍及周圍癥狀基本消失，潰瘍面積縮小>80%，為顯效；潰瘍及周圍癥狀有所減輕，潰瘍面積縮小50%～80%，為有效；潰瘍及周圍炎癥無明顯變化，潰瘍面積<50%或加重，為無效。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%[6]。②統(tǒng)計(jì)兩組Hp感染根除率，Hp檢測采用快速尿素酶試驗(yàn)。③統(tǒng)計(jì)兩組止血時(shí)間、疼痛消失時(shí)間。④治療前、治療1周后，指導(dǎo)患者在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血5 mL，采用細(xì)胞免疫法測定T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。⑤治療1周期間，統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括口腔異味、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組[95.7%(44/46)比77.8%(35/45)](χ2=6.348，P=0.012)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=5.597，P=0.018)。見表1。

表1 兩組消化道潰瘍出血患者治療效果比較 (例)

對照組:采用奧美拉唑針劑治療；觀察組:采用泮托拉唑粉針治療

2.2兩組Hp根除率、止血時(shí)間、疼痛消失時(shí)間比較 觀察組Hp根除率高于對照組，觀察組止血時(shí)間、疼痛消失時(shí)間短于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組消化道潰瘍出血患者Hp根除率、止血時(shí)間、疼痛消失時(shí)間比較

Hp：幽門螺桿菌；對照組:采用奧美拉唑針劑治療；觀察組:采用泮托拉唑粉針治療；a為χ2值，余為t值

2.3兩組患者治療前后免疫功能比較 兩組治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組CD4+和CD4+/CD8+高于治療前，觀察組高于對照組(P<0.05)；CD8+低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)。兩組各指標(biāo)組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(χ2=6.348，P=0.012)。見表4。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，>70%的消化道潰瘍患者黏膜活組織檢查均能發(fā)現(xiàn)Hp感染，而與Hp感染相關(guān)的消化道潰瘍患者并發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，約占37%[6-7]。由此可見，Hp感染是引發(fā)消化道潰瘍出血的重要因素之一，感染后細(xì)菌長期附著于消化系統(tǒng)黏膜，會降低腸道、胃黏膜屏障功能，增強(qiáng)胃酸對黏膜的刺激，加速疾病進(jìn)展[8]。近年來，因Hp感染導(dǎo)致的消化道潰瘍出血發(fā)生率逐年升高，臨床主要表現(xiàn)為活動性出血、血痂等，部分患者可能短期內(nèi)多次出血，因“發(fā)病率高、預(yù)后不良”等特點(diǎn)，現(xiàn)階段已得到臨床醫(yī)師的高度重視[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)內(nèi)pH值較高，容易形成利于Hp生長及繁殖的環(huán)境，當(dāng)pH值為4～6時(shí)，Hp可以存活但無法繁殖，當(dāng)pH值上升至6～8時(shí)，Hp處于繁殖狀態(tài)，此階段給予抗生素治療才可起到根除Hp的作用[10-11]。而質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用，能夠上調(diào)24 h消化系統(tǒng)內(nèi)pH值，影響消化道潰瘍出血患者體內(nèi)Hp代謝活躍程度及增加患者對藥物的敏感性。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，成功根除Hp感染的患者24 h平均胃內(nèi)pH值為6.4，明顯高于未根除患者的5.2，且胃內(nèi)酸堿值能長期維持穩(wěn)定，由此可見質(zhì)子泵抑制劑可有效縮短治療時(shí)間，快速改善患者的臨床癥狀[12-13]。質(zhì)子泵抑制劑主要經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，對各基因亞型依賴度存在差異，以致不同質(zhì)子泵抑制劑對人體胃內(nèi)pH值影響程度、Hp根除效果不同。奧美拉唑、泮托拉唑均為質(zhì)子泵抑制劑，均可通過降低消化系統(tǒng)酸度起到控制Hp感染的效果，本研究結(jié)果顯示，觀察組治療效果優(yōu)于對照組，Hp根除率明顯高于對照組(P<0.05)，且止血時(shí)間、疼痛消失時(shí)間縮短，提示泮托拉唑能夠增強(qiáng)Hp根除效果。叢藝姝[14]以90例消化性潰瘍出血患者為研究對象進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示：泮托拉唑組(n=45)患者總有效率為91.11%，奧美拉唑組(n=45)為88.89%，可見泮托拉唑在消化道潰瘍出血治療中更具優(yōu)勢。

組別例數(shù)CD4+(%)治療前治療后CD8+(%)治療前治療后CD4+/CD8+治療前治療后對照組4540.21±4.3342.92±4.6330.51±4.1228.75±3.621.31±0.421.56±0.43觀察組4640.72±4.1345.94±5.1230.23±3.9126.11±3.031.41±0.311.82±0.45 組間F=6.754 P=0.012F=5.198 P=0.021F=5.093 P=0.025 時(shí)點(diǎn)間F=7.543 P=0.008F=6.034 P=0.017F=6.014 P=0.018 組間·時(shí)點(diǎn)間F=8.195 P=0.006F=6.549 P=0.014F=6.705 P=0.013

對照組:采用奧美拉唑針劑治療；觀察組:采用泮托拉唑粉針治療

表4 兩組消化道潰瘍出血患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

對照組:采用奧美拉唑針劑治療；觀察組:采用泮托拉唑粉針治療；a與對照組比較，P<0.05

奧美拉唑?qū)儆诘谝淮|(zhì)子泵抑制劑，用藥后可選擇性作用于胃黏膜壁細(xì)胞及特異性分布于胃黏膜壁細(xì)胞的分泌管中，在酸性環(huán)境下轉(zhuǎn)化的活性物質(zhì)能夠抑制管狀泡上H+，K+-ATP酶的活性，控制胃酸水平[15]。泮托拉唑是質(zhì)子泵抑制劑經(jīng)改良兩代后的產(chǎn)物，用藥后能夠更加穩(wěn)定地與質(zhì)子泵相結(jié)合，起到抑制胃酸分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體酸堿平衡的作用。與第一代質(zhì)子泵抑制劑相比，第三代質(zhì)子泵抑制劑對細(xì)胞色素P450的抑制作用較弱，且不易影響其他藥物在體內(nèi)的代謝水平，對于肝腎功能較差或年老、機(jī)能較差的患者用藥中也無需調(diào)整劑量，具有“高效、安全”等優(yōu)勢[16]。張晗等[17]研究發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑能夠減輕氫離子對胃黏膜的反滲，有助于控制蛋白酶活性及促使血小板聚集，進(jìn)而起到止血、修復(fù)胃黏膜的作用，避免疾病反復(fù)。

研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫功能障礙在消化道潰瘍出血的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。CD4+、CD8+兩個(gè)細(xì)胞之間相互誘導(dǎo)制約，在人體免疫功能調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，一般情況下，兩者表達(dá)水平及CD4+/CD8+可維持動態(tài)平衡，保持人體免疫功能穩(wěn)定[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療前消化道潰瘍出血患者外周血CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)水平下降，CD8+表達(dá)上調(diào)，提示消化道潰瘍出血后患者細(xì)胞免疫功能下降，且處于相對抑制狀態(tài)。推測主要原因在于在消化道潰瘍出血發(fā)病過程中，特別是疾病活動期，因患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能低下，造成CD4+、CD8+細(xì)胞中輔助性T淋巴細(xì)胞、抑制性T淋巴細(xì)胞數(shù)量異常改變，當(dāng)CD4+/CD8+失衡后會影響局部防御功能，容易造成Hp侵襲而誘發(fā)潰瘍、出血。本研究給予不同藥物治療后，觀察組CD4+、CD4+/CD8+表達(dá)水平高于對照組，CD8+表達(dá)水平低于對照組(P<0.05)，提示泮托拉唑能夠有效改善消化道潰瘍出血患者免疫功能，控制疾病進(jìn)展。本研究結(jié)果還顯示觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，提示泮托拉唑治療消化道潰瘍出血患者毒副作用小，安全性有保障。但有學(xué)者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為奧美拉唑、泮托拉唑兩者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)[20]，考慮可能與樣本量少、樣本選取不典型等因素有關(guān)。

綜上所述，與奧美拉唑治療相比，泮托拉唑治療消化道潰瘍出血效果確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，也可改善患者免疫功能。但本研究也存在一定的不足，如未開展大樣本、多中心、長期隨訪調(diào)查，未來研究中可進(jìn)一步完善。