王建萍 汪 濤 戚 樂

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)為肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)的極早期階段,常沒有明顯的臨床癥狀和實驗室生化的異常,僅存在不同程度的認(rèn)知功能的改變，而這些改變?nèi)菀妆换煜?、忽視。但MHE容易進展為顯性肝性腦病，且與肝硬化患者的死亡密切相關(guān)[1]。因此，早期診斷MHE對于患者的治療及預(yù)后有重要意義。目前，臨床診斷MHE主要是依據(jù)神經(jīng)心理量表(psychometric hepatic encephalopathy score,PHES)評分,結(jié)合腦電圖檢查。但PHES容易受種族、生活習(xí)性、教育程度等因素的影響,也無法明確MHE的認(rèn)知、運動等功能障礙的神經(jīng)病理生理學(xué)機制。腦電圖缺乏特異性。因此，現(xiàn)階段臨床診斷MHE存在較大的困難[2]。近年來,隨著影像醫(yī)學(xué)的發(fā)展,功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究也愈加廣泛。其中,靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)因其對早期中樞神經(jīng)功能異常敏感、操作方便以及患者配合度高等優(yōu)點,在MHE的研究中應(yīng)用較為廣泛。本文就靜息態(tài)功能磁共振成像的發(fā)展及其在MHE中的研究進行綜述。

一、fMRI的發(fā)展

20世紀(jì)90年代,Ogawa等根據(jù)腦功能活動區(qū)氧合血紅蛋白含量增加導(dǎo)致磁共振信號增強的原理,得到了關(guān)于人腦的功能磁共振圖像,由此發(fā)明了fMRI。這是醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展史上的一次大革命。1995年,Biswal等首次提出rs-fMRI,認(rèn)為低頻波動的相關(guān)性是大腦功能連接的一種表現(xiàn)，由此開拓了rs-fMRI在各大領(lǐng)域應(yīng)用的先河。2001年,Marcus等提出了腦功能默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)。同年,Olaf Sporns教授提出“人腦連接組學(xué)”的研究策略,并討論了其潛在影響[3]。目前,組學(xué)已成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點和前沿方向之一[4]。隨著理論研究的不斷深入,大量的方法學(xué)被提出及應(yīng)用,這大大推動了學(xué)科的進步。不同的靜息態(tài)功能成像研究方法各有利弊,結(jié)合多種方法,從結(jié)構(gòu)、功能及代謝層面對疾病進行研究的多模態(tài)磁共振成像是功能磁共振成像的研究重點。

二、rs-fMRI的研究方法及其特點

rs-fMRI的研究方法主要包括局部功能研究、功能連接研究和復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究。

局部功能研究，用于某一特定腦區(qū)功能活動特點的分析。常用的分析方法包括局部一致性(regional homogeneity,ReHo)、低頻能量振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)和分?jǐn)?shù)低頻能量振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation,fALFF)。局部一致性是用肯德爾系數(shù)一致性測量某一特定體素的時間序列和相鄰體素的時間序列之間的相似性。 ReHo值減低,表明該腦區(qū)神經(jīng)元活動存在異常,提示神經(jīng)損傷或功能障礙。低頻能量振幅是通過計算低頻段(0.01～0.08Hz)下BOLD信號的功率譜的平方根得到的,反映不同腦區(qū)局部靜息態(tài)自發(fā)活動的強弱。ALFF值減低，提示該腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動減少[3]。但ALFF存在一定缺陷,如易受噪聲的影響[5]。因此,有研究者在ALFF基礎(chǔ)上提出了fALFF,即將低頻段上的ALFF值除以整個頻段的ALFF值。fALFF能有效降低噪聲影響,提高敏感度和特異性,更好地反映大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)[6]。

功能連接研究，用于分析不同腦區(qū)活動的同步性。現(xiàn)用的主要分析方法包括獨立成分分析(independent component analysis,ICA)和基于種子感興趣區(qū)的相關(guān)性分析(seed-ROI correlation analysis)。獨立成分分析是將原圖像(包括噪聲信號)根據(jù)預(yù)先估計的成分?jǐn)?shù)量，分割成不同的功能連接圖像,以此判斷功能連接的空間分布。該方法依賴于成分?jǐn)?shù)量的估計,不同的數(shù)量會產(chǎn)生不同的結(jié)果。相關(guān)性分析法是先確定某個感興趣區(qū)為種子點,計算該種子點與其他大腦腦區(qū)之間的時間相關(guān)系數(shù),并將該系數(shù)作為功能連接強度,根據(jù)閾值確定與種子點有功能連接關(guān)系的腦區(qū),以此來判斷不同腦區(qū)之間的連接強度。該方法依賴于種子點的選擇,且僅考慮腦區(qū)間的直接聯(lián)系[7]。兩種方法各有利弊,互為補充,用獨立成分分析方法確定種子點后,再聯(lián)合相關(guān)性分析方法確定不同腦區(qū)間的功能連接強度是較為理想的分析方法[8]。

近年來，隨著“人腦連接組學(xué)”的提出，疾病在全腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)及功能改變逐漸成為研究熱點，其中功能網(wǎng)絡(luò)中的小世界網(wǎng)絡(luò)對于揭示疾病發(fā)生的病理生理機制具有重要意義[9]。小世界網(wǎng)絡(luò)的主要特性包括平均路徑和集群系數(shù)。平均路徑代表信息整合作用，它確保了腦區(qū)之間的信息快速傳輸。路徑越長，兩個腦區(qū)之間信息傳遞就越慢。集群系數(shù)代表功能分化作用，它確保了功能的獨立運行。集聚系數(shù)越低，大腦功能連接就越稀疏。小世界屬性的異常會引起相應(yīng)認(rèn)知功能的改變[10]。

三、rs-fMRI在輕微型肝性腦病的應(yīng)用

1.局部功能研究：有研究者聯(lián)合ALFF和fALFF分析方法,通過比較MHE患者和健康人的ALFF和fALFF值來評估自發(fā)性腦活動異常,發(fā)現(xiàn)ALFF降低區(qū)主要位于雙側(cè)前額葉、左側(cè)額回;而fALFF降低區(qū)域則位于雙側(cè)前額葉皮質(zhì)、右側(cè)額回、顳回及左側(cè)小腦后葉,提示肝性腦病的損傷是累及全腦的,但以額葉為著[11]。Chen等[12]計算肝硬化有/無MHE的ALFF值時，發(fā)現(xiàn)MHE患者ALFF值降低的腦區(qū)包括雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、前扣帶皮質(zhì)、后扣帶皮質(zhì)、楔前葉等腦區(qū)，主要分布于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode network，DMN)、視覺皮質(zhì)和初級感覺運動皮質(zhì)，且ALFF值與PHES相關(guān)。ALFF值有助于在肝硬化患者中鑒別MHE患者，可以作為一個有用的臨床生物學(xué)標(biāo)志物。王飄等[13]通過對非酒精性肝硬化患者的局部功能研究發(fā)現(xiàn)， MHE患者右側(cè)額中回、右側(cè)楔前葉、雙側(cè)楔葉等多個腦區(qū)的ReHo值及右側(cè)島葉、右側(cè)豆?fàn)詈?、右?cè)楔前葉、雙側(cè)楔葉等多個腦區(qū)的ALFF值存在差異。認(rèn)為MHE患者存在廣泛腦區(qū)活動性的異常，且存在一定代償改變，表明功能磁共振成像可以對基于非酒精性肝硬化的MHE患者腦功能的改變情況進行早期評估,且對于臨床的干預(yù)及治療具有一定意義。Sun等[14]研究乙肝肝硬化伴或者不伴MHE患者的局部一致性和功能連接改變時發(fā)現(xiàn)，Reho值改變主要位于視覺網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、軀體運動網(wǎng)絡(luò)、額頂葉控制網(wǎng)絡(luò)和丘腦，這些網(wǎng)絡(luò)相互之間的連接也降低，且影像的改變和病程、PHES密切相關(guān)。功能網(wǎng)絡(luò)的破壞，會引起相應(yīng)的臨床癥狀，如注意力控制、視覺處理、記憶和其他認(rèn)知功能方面障礙。

2.功能連接研究：Chen等[15]利用獨立成分分析探討突出網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)的功能改變及其與DMN和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central executive networks，CEN)的功能偶合時，發(fā)現(xiàn)MHE患者在3個網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部固有功能連接減少,而SN與部分DMN之間的連接增加。隨著疾病的發(fā)展，連接改變有進展的趨勢,且DMN和SN之間的固有功能連接與PHES得分呈顯著相關(guān)。由此認(rèn)為,SN的異常及其與DMN、CEN的功能連接和疾病進展相關(guān),并且可能在MHE的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙中起重要作用。利用獨立成分分析方法,也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，MHE患者DMN、SN的功能連接均降低，且隨著認(rèn)知障礙的進展，在DMN中功能連接逐漸減少[16]。Yang等[17]用基于種子點的相關(guān)性方法分析CEN、DMN和SN三者之間的功能連接性，也得到了類似的結(jié)果。他們認(rèn)為在肝性腦病發(fā)生之前，關(guān)鍵腦網(wǎng)絡(luò)中功能連接的減少可能是理解和治療肝硬化患者執(zhí)行功能障礙的重要特征，且其強度可以作為肝性腦病嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。除了網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接外，對MHE雙側(cè)海馬的功能連接改變及其與認(rèn)知功能下降的關(guān)系進行研究，發(fā)現(xiàn)MHE雙側(cè)海馬連接網(wǎng)絡(luò)的平均功能連接強度明顯減低[18]。從肝硬化無MHE到MHE，海馬間的功能連接逐漸減少，與DMN間的連接性也降低。研究表明，MHE患者的功能連接存在一定程度的受損，且與疾病的進展程度密切相關(guān)。目前鮮有將獨立成分分析與種子相關(guān)性分析結(jié)合起來用于MHE的研究,筆者認(rèn)為原因可能在于MHE累及的是廣泛的大腦皮質(zhì),而不僅僅是一個獨立腦區(qū),這對于感興趣區(qū)的提取較為困難。

3.復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)研究：Gou等[19]研究發(fā)現(xiàn)MHE患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的小世界性明顯減少，特征路徑長度增加。左側(cè)前額葉、頂葉、顳葉和雙側(cè)枕葉區(qū)域間連通性增強。這些拓撲特征的改變可能是MHE患者認(rèn)知功能異常的基礎(chǔ)，并與相關(guān)的神經(jīng)生理機制有關(guān)。此外，研究結(jié)果還提示，異常的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可以作為監(jiān)測MHE和預(yù)測其預(yù)后的一個標(biāo)志。有研究者研究健康人和MHE患者的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)，MHE患者表現(xiàn)出異常的小世界特征，聚類系數(shù)、特征路徑長度以及小世界參數(shù)均降低，節(jié)點數(shù)量少于健康組，且主要分布于雙側(cè)額葉、右頂葉以及左島葉皮質(zhì)。這可能導(dǎo)致各種神經(jīng)功能缺損，如執(zhí)行力和注意力障礙，運動和視覺障礙。另有研究發(fā)現(xiàn)曾患肝性腦病患者的聚類效率和局部效率顯著降低[20]。雙側(cè)額上回和右側(cè)中央回的節(jié)點效率降低,而雙側(cè)前扣帶回和右頂葉的節(jié)點效率增加,且聚類系數(shù)和局部效率值與PHES結(jié)果顯著相關(guān)，這提示功能性腦網(wǎng)絡(luò)的異常拓撲結(jié)構(gòu)，可能導(dǎo)致患過肝性腦病的人存在更高的認(rèn)知障礙風(fēng)險,也就意味著即使經(jīng)過臨床治療,患過肝性腦病的人的腦功能網(wǎng)絡(luò)紊亂依舊存在。這就顯得MHE的早期診斷及早期干預(yù)尤為重要，同時也要求臨床醫(yī)生制定有效的治療方案來更好地預(yù)防肝性腦病的發(fā)生,而與認(rèn)知障礙相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)拓撲參數(shù)很可能成為發(fā)展新型治療方案有效性評估的指標(biāo)。

四、展 望

rs-fMRI的發(fā)展經(jīng)過短短數(shù)十年,雖然在腦功能成像方面取得了很大的進展,但用于輕微型肝性腦病的研究相較于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病晚且少,而現(xiàn)有的相關(guān)研究多數(shù)存在以下問題:①研究樣本量較小,實驗結(jié)果說服力不足;②研究方法較為單一,多模態(tài)磁共振研究應(yīng)用較少,每個方法都存在局限性,對結(jié)果存在一定影響;③實驗過程中存在其他影響因素,如呼吸、心率等;④當(dāng)前研究尚處于理論研究層面,尚未應(yīng)用于臨床實踐。因此后期研究應(yīng)該擴大樣本量,細化實驗分組，聯(lián)合不同研究方法全面對輕微型肝性腦病進行探究,同時聯(lián)合多學(xué)科來對輕微型肝性腦病的預(yù)防及預(yù)后進行數(shù)據(jù)分析,真正將理論與實踐聯(lián)合起來,為輕微型肝性腦病的診斷及治療提供更有利的證據(jù)。