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        未成熟粒細(xì)胞在感染性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

        2020-02-15 13:54:53王全榮趙紅亮
        醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐 2020年23期

        王全榮 趙紅亮

        1 長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院,山西省晉城市 048026; 2 晉城市人民醫(yī)院

        感染性疾病是由細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等病原體感染導(dǎo)致的疾病,臨床表現(xiàn)多樣,病情復(fù)雜,對(duì)感染性疾病的早期診斷、合理治療是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵[1]。近年來(lái),血清炎癥標(biāo)志物在感染性疾病診療過(guò)程中的價(jià)值已得到廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視,在感染性疾病的早期診斷、分層、治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)價(jià)方面發(fā)揮重要作用。目前臨床最常用的血清炎癥標(biāo)志物有WBC、C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)等,但都存在自身的局限性。未成熟粒細(xì)胞(Immature granulocyte,IG)以往需要在顯微鏡下人工進(jìn)行分析計(jì)數(shù),準(zhǔn)確度低,重復(fù)性差,臨床應(yīng)用不方便,現(xiàn)在由于全自動(dòng)血液分析儀的技術(shù)進(jìn)步,可以通過(guò)常規(guī)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)快速測(cè)定。研究表明,未成熟粒細(xì)胞水平的差異與多種感染性疾病密切相關(guān),包括膿毒癥、急性胰腺炎、急性闌尾炎和術(shù)后感染等,未成熟粒細(xì)胞有望成為感染性疾病診斷與治療過(guò)程中的理想標(biāo)志物。目前IG的檢測(cè)已在部分醫(yī)院開(kāi)展,但臨床醫(yī)師對(duì)IG在臨床上應(yīng)用的價(jià)值尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。本文對(duì)未成熟粒細(xì)胞在感染性疾病早期診斷、嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

        1 未成熟粒細(xì)胞概述

        中性粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓中的造血干細(xì)胞,是血液中數(shù)目最多的白細(xì)胞,占外周血白細(xì)胞的50%~70%,壽命較短,在血流中可存活2~3d。中性粒細(xì)胞具有趨化、吞噬、殺菌等多種生物學(xué)功能,參與急性炎癥反應(yīng)過(guò)程,其作用可為抗體與補(bǔ)體的介入而加強(qiáng),殺滅細(xì)菌主要通過(guò)酶解、氧依賴性和氧非依賴性機(jī)制等。中性粒細(xì)胞屬于終末細(xì)胞,從骨髓進(jìn)入外周血循環(huán)12h內(nèi)未被募集至感染部位即發(fā)生凋亡,被肝臟或脾臟所吞噬,其分化成熟共分為6個(gè)階段,依次為原粒細(xì)胞、早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞、晚幼粒細(xì)胞、桿狀核粒細(xì)胞和分葉核粒細(xì)胞。其中的早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞及晚幼粒細(xì)胞階段合稱為未成熟粒細(xì)胞。在正常成人外周血中,粒細(xì)胞通常以絕大部分的分葉核粒細(xì)胞和少數(shù)的桿狀核細(xì)胞存在,不會(huì)出現(xiàn)未成熟粒細(xì)胞。研究表明[2],在感染性疾病、急性失血、腫瘤和血液病等疾病時(shí),會(huì)出現(xiàn)粒細(xì)胞功能缺陷或障礙,骨髓造血功能增強(qiáng)、髓血屏障遭破壞或出現(xiàn)髓外造血,引發(fā)IG快速生成并早期釋放,在外周血中即可出現(xiàn)未成熟粒細(xì)胞。

        2 未成熟粒細(xì)胞與感染性疾病的早期診斷

        感染性疾病是造成全球患者發(fā)病及死亡的主要原因之一,快速、準(zhǔn)確的診斷是有效治療、病情監(jiān)測(cè)的重要前提。近年來(lái)部分有關(guān)感染性疾病的研究顯示,IG%對(duì)多種感染性疾病的診斷有良好的敏感性和特異性,甚至優(yōu)于常用的WBC、CRP等指標(biāo)。Ayres LS等[3]將IG%與血培養(yǎng)結(jié)果和膿毒癥臨床診斷進(jìn)行比較,結(jié)果顯示以IG%臨界值為2.0%可以排除膿毒癥的臨床診斷,特異度為90.9%,敏感度為38.5%。在ROC曲線分析中,基于血培養(yǎng)結(jié)果的IG%臨界值為0.3%,IG%與血培養(yǎng)結(jié)果相關(guān)的敏感度為75.7%,特異度為45.5%,而基于臨床診斷的臨界值為0.4%,敏感度為69.8%,特異度為29.5%。盡管血培養(yǎng)是診斷菌血癥和敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn),但檢測(cè)時(shí)間很長(zhǎng),只有1/3表現(xiàn)出膿毒癥臨床特征的患者出現(xiàn)血培養(yǎng)陽(yáng)性,而IG%<2.0%有助于在血培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)前排除膿毒癥,是早期診斷的生物標(biāo)志物。Porizka M等[4]對(duì)124例心臟擇期手術(shù)后發(fā)生非感染性全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和膿毒癥的患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),IG%對(duì)患者心臟擇期手術(shù)后出現(xiàn)膿毒癥的預(yù)測(cè)能力與PCT相當(dāng),優(yōu)于WBC和體溫。Ig%最佳臨界值為1.45%,敏感度為70.5%,特異度為60%,IG%和PCT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膿毒癥的預(yù)測(cè)效果最好,ROC曲線下面積為0.8,敏感度為63.6%,特異度為88.8%。而吳瑞麗[5]在一項(xiàng)關(guān)于脊柱術(shù)后感染的研究顯示,術(shù)后1d感染組的IG、IG%、PCT水平顯著高于未感染組,IG、IG%、PCT曲線下面積(AUC)分別為0.847、0.934、0.947,而且IG%、IG與PCT均呈顯著相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為0.724和0.472,但是IG的預(yù)測(cè)能力顯著低于PCT和IG%,這表明IG、IG%、PCT可以早期識(shí)別脊柱術(shù)后繼發(fā)感染,IG%的早期預(yù)測(cè)能力與PCT相當(dāng),優(yōu)于IG,具有較高的敏感度與特異度。對(duì)比IG、IG% 、PCT、CRP對(duì)老年穿孔性闌尾炎診斷價(jià)值的一項(xiàng)研究[6]顯示, IG、IG%、CRP、PCT 均是預(yù)測(cè)老年闌尾炎穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,IG%的診斷價(jià)值與PCT相當(dāng),優(yōu)于CRP,曲線下面積(AUC)為 0.945,敏感度為0.80,特異度為0.80。 聯(lián)合檢測(cè)IG+CRP+PCT 的AUC值高達(dá)0.992,敏感度和特異度分別為0.96和0.92,均較單一指標(biāo)高,能更好地早期預(yù)測(cè)闌尾穿孔。綜上,檢測(cè)IG及IG%有助于感染性疾病的早期診斷,且IG%的診斷價(jià)值優(yōu)于IG,但是目前對(duì)于IG及IG%診斷感染性疾病的參考界值并沒(méi)有定論。

        3 未成熟粒細(xì)胞與感染性疾病病情嚴(yán)重程度評(píng)估

        國(guó)內(nèi)外有較多研究提示未成熟粒細(xì)胞與感染性疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。譚超超等[7]一項(xiàng)納入1 963名急性胰腺炎患者的研究中,根據(jù)入院1 周內(nèi)患者SIRS持續(xù)時(shí)間,將患者分為持續(xù)性SIRS組、暫時(shí)性SIRS組及非SIRS組,檢測(cè)WBC、CRP、PCT、IG%水平及進(jìn)行急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ)、CT嚴(yán)重指數(shù)(CTSI)評(píng)分,結(jié)果顯示IG%可以較好地預(yù)測(cè)急性胰腺炎患者持續(xù)性SIRS的發(fā)生,其預(yù)測(cè)價(jià)值顯著高于APACHE Ⅱ、CTSI、PCT、CRP、WBC,IG%最佳臨界值為0.65%,敏感度為84.0%,特異度為66.3%。國(guó)外也有研究提示類似的結(jié)論,Yilmaz等[8]報(bào)道,急性壞死性胰腺炎患者WBC、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)、CRP和IG%平均水平明顯高于急性水腫性胰腺炎患者,WBC、NLR、CRP、IG%均是預(yù)測(cè)急性壞死性胰腺炎的重要指標(biāo),而且IG%對(duì)急性壞死性胰腺炎的預(yù)測(cè)能力明顯高于其他三種方法,IG%的AUC值為0.982,敏感度為100%,特異度為95%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為78.9%,陰性預(yù)測(cè)值為100%,而且對(duì)于急性胰腺炎患者IG%>0.8是胰腺壞死的重要早期指標(biāo)。這表明,在急性壞死性胰腺炎的早期診斷中,IG%是一種比WBC、CRP等傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物更有效、更可靠的標(biāo)志物,IG%升高可以早期預(yù)測(cè)急性胰腺炎患者的病情嚴(yán)重程度。在一項(xiàng)針對(duì)急診室發(fā)熱感染兒童的研究[9]中,根據(jù)有無(wú)嚴(yán)重細(xì)菌感染將患兒分為兩組,分析入院時(shí)第一次常規(guī)血樣的IG%、WBC和CRP水平。結(jié)果顯示,患有嚴(yán)重細(xì)菌感染的兒童平均IG%為1.2%,未患嚴(yán)重細(xì)菌感染的兒童平均IG%為0.3%,二者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IG%預(yù)測(cè)嚴(yán)重細(xì)菌感染的臨界值為0.45%,敏感度為66%,特異度為84%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為90%。在預(yù)測(cè)模型中加入IG%后,WBC對(duì)檢測(cè)嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感度從74%提高到85%。當(dāng)CRP、WBC和IG%聯(lián)合使用時(shí),預(yù)測(cè)嚴(yán)重細(xì)菌感染的敏感度提高到93%,特異度提高到86%。這提示在傳統(tǒng)使用的感染標(biāo)志物如WBC和CRP的基礎(chǔ)上增加IG%可能更有助于鑒別患有嚴(yán)重細(xì)菌感染的患者。雖然有研究認(rèn)為IG%與急性胰腺炎、兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性,定期監(jiān)測(cè)IG%有助于評(píng)估患者病情,但目前尚沒(méi)有關(guān)于IG%與其他感染性疾病病情嚴(yán)重程度方面的研究,且對(duì)于IG%能否進(jìn)一步作為感染性疾病嚴(yán)重程度分級(jí)的指標(biāo)目前報(bào)道較少,尚需進(jìn)行更多、更深入的研究。

        4 未成熟粒細(xì)胞在感染性疾病預(yù)后評(píng)估中的作用

        未成熟粒細(xì)胞不僅可以應(yīng)用于感染性疾病的早期診斷,研究顯示,IG%還有助于感染性疾病的預(yù)后判斷。郭峻氚等[10]研究示,以28d病死率為參考,對(duì)于死亡組和存活組的膿毒癥患者,IG%及IG均與SOFA評(píng)分呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為0.630、0.574),且IG及IG%聯(lián)合SOFA評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯大于其他單一指標(biāo),AUC值為0.912,敏感度為87%,特異度為85%,可以顯著提高判斷膿毒癥患者不良預(yù)后的能力。這表明IG可以預(yù)測(cè)膿毒癥患者的短期預(yù)后。杜旭東的研究[11]同樣以28d病死率為參考,該研究通過(guò)對(duì)58例膿毒癥急性腎損傷患者的外周血檢測(cè)發(fā)現(xiàn),死亡組CRP、PCT、血清胱抑素、IG、IG%等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均較生存組升高,在預(yù)后預(yù)測(cè)方面,血清胱抑素、IG和IG%預(yù)測(cè)膿毒癥性急性腎損傷患者不良預(yù)后的AUC值分別為0.943(0.841~0.982)、0.828(0.714~0.945)、0.895(0.818~0.979),血清胱抑素聯(lián)合IG和IG%檢測(cè)的AUC值高達(dá)0.982( 0.950~0.998),敏感度和特異度分別為93.5% 和97.2%,較單一指標(biāo)的AUC值顯著升高。這提示IG及IG%在預(yù)測(cè)膿毒癥性急性腎損傷的不良預(yù)后方面具有較高的評(píng)估價(jià)值。一項(xiàng)納入1 933名急性胰腺炎患者的前瞻性多中心研究[12]顯示,APACHEⅡ、CTSI、CRP、WBC和IG%均是預(yù)測(cè)急性胰腺炎患者發(fā)生ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IG%預(yù)測(cè)ARDS的AUC值高于CTSI、CRP、WBC,在一定程度上與APACHEⅡ評(píng)分相當(dāng),曲線下面積分別為0.837和0.821,IG%和APACHEⅡ評(píng)分的組合對(duì)急性胰腺炎患者發(fā)生ARDS有很好的預(yù)測(cè)能力,這比單獨(dú)使用這些生物標(biāo)志物中的任何一個(gè)都要高。而且隨著IG%的增加,急性胰腺炎患者ARDS發(fā)生率呈顯著上升趨勢(shì)。Karakulak S等[2]一項(xiàng)關(guān)于急性胰腺炎患者預(yù)后的研究中,根據(jù)修訂后的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn),將患者分為輕、中、重度三組,發(fā)現(xiàn)重癥胰腺炎患者和住院死亡患者的IG%水平較高,在用于確定疾病嚴(yán)重程度的ROC分析中,發(fā)現(xiàn)IG%的截?cái)嘀禐?.1,敏感度為95.00%,特異度為38.89%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為41.18%,陰性預(yù)測(cè)值為94.53%(AUC=0.698),在對(duì)住院病死率進(jìn)行ROC分析時(shí),IG水平的臨界值為1.8,靈敏度為50%,特異度為97.12%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為45.45%,陰性預(yù)測(cè)值為97.58%(AUC=0.708)。IG%特異性高于WBC、CRP、淀粉酶和乳酸脫氫酶等其他標(biāo)志物,在判斷病情嚴(yán)重程度和住院病死率方面也優(yōu)于其他標(biāo)志物,但是IG%敏感度較低。結(jié)果表明,急性胰腺炎患者較高的IG%水平可能與較高的疾病嚴(yán)重程度和住院死亡率相關(guān)。繼發(fā)感染是體外循環(huán)心臟手術(shù)的主要并發(fā)癥。Daix T等研究[13]發(fā)現(xiàn),心內(nèi)直視手術(shù)后未成熟粒細(xì)胞和單核細(xì)胞均增加,在繼發(fā)性感染并發(fā)癥的患者中,僅術(shù)后即刻IG水平顯著高于對(duì)照組,提示術(shù)后IG升高與術(shù)后器官衰竭有關(guān),IG有助于早期預(yù)測(cè)體外循環(huán)心臟直視手術(shù)后感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。綜上,未成熟粒細(xì)胞可能在預(yù)測(cè)感染性疾病患者的預(yù)后方面具有一定價(jià)值。

        5 結(jié)語(yǔ)

        未成熟粒細(xì)胞作為一種新的炎癥指標(biāo)已被應(yīng)用于臨床,與其他傳統(tǒng)標(biāo)志物相比,其具有更廣泛的前景。研究資料表明IG及IG%對(duì)感染性疾病的早期診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面均有一定的指導(dǎo)意義。得益于現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,目前自動(dòng)血液分析儀可以在幾分鐘內(nèi)提供高精度的IG及IG%數(shù)值,而不需要花費(fèi)額外的時(shí)間和費(fèi)用。這意味著IG可能是一個(gè)潛在的實(shí)用生物標(biāo)志物。但是目前有關(guān)IG在感染性疾病中應(yīng)用的研究多數(shù)樣本量較小、研究對(duì)象不一,大部分研究都集中在急性胰腺炎和膿毒癥的早期和快速診斷上。目前尚不清楚IG是否可以作為其他感染性疾病的早期標(biāo)志物,而且IG相較于經(jīng)典的生物標(biāo)志物CRP、PCT的優(yōu)勢(shì)并沒(méi)有得到充分的驗(yàn)證,其是否能夠大規(guī)模應(yīng)用臨床仍需要更多的大規(guī)模多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。因此建議在具體的臨床工作中,需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及其他化驗(yàn)檢查,排除局部感染及非感染因素所致的血清IG升高,綜合分析后再做判斷,而單獨(dú)使用IG來(lái)指導(dǎo)感染性疾病的診治可能為時(shí)尚早。隨著對(duì)未成熟粒細(xì)胞的不斷深入研究,它在感染性疾病的早期診斷、疾病分層、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)價(jià)等方面一定會(huì)發(fā)揮更重要的作用。

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