陳 琴 李華山

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京100053）

內(nèi)痔硬化注射已有100余年歷史，國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為硬化注射療法治療內(nèi)痔最安全且簡(jiǎn)便。但對(duì)于Ⅲ期內(nèi)痔，采用常見(jiàn)的硬化劑，如5%魚(yú)肝油酸鈉、5%石碳酸植物油等，則注射效果欠佳。為了探索一種理想的硬化劑，中國(guó)中醫(yī)研究院廣安門(mén)醫(yī)院史兆岐研究員根據(jù)中醫(yī)學(xué)“酸可收斂，澀可固脫”的理論，對(duì)有收斂固脫作用的中藥進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證，最終選用中藥五倍子和白礬的有效成分，于1977年成功研制了消痔靈注射液（代號(hào)“775注射液”），其原理是注射內(nèi)痔后形成中等度纖維化，使痔核萎縮消失，且不損傷黏膜肛管。消痔靈具有致炎、止血、抑菌、止痛等作用[1]，適用于內(nèi)痔出血、各期內(nèi)痔、靜脈曲張性混合痔[2]。

消痔靈的成功研發(fā)使內(nèi)痔的治療取得了突破性進(jìn)展，被稱(chēng)為“痔患者的福音”，曾獲衛(wèi)生部科研成果甲級(jí)獎(jiǎng)（1980年）、南斯拉夫依諾瓦國(guó)際發(fā)明獎(jiǎng)（1986年）等多項(xiàng)國(guó)內(nèi)、國(guó)際獎(jiǎng)項(xiàng)。從消痔靈問(wèn)世至今，歷經(jīng)40余載，已在國(guó)內(nèi)及日本、韓國(guó)等50多個(gè)國(guó)家和地區(qū)普遍開(kāi)展該項(xiàng)硬化注射技術(shù)。本文就消痔靈在國(guó)內(nèi)外的發(fā)展態(tài)勢(shì)作一系統(tǒng)梳理和總結(jié)，客觀評(píng)價(jià)其臨床價(jià)值，并對(duì)未來(lái)的發(fā)展前景作一展望。

1 消痔靈國(guó)內(nèi)外臨床發(fā)展態(tài)勢(shì)

1.1 消痔靈治療痔疾的歷史演變 20世紀(jì)70年代，自消痔靈發(fā)明以來(lái)，史兆岐研究員帶領(lǐng)廣安門(mén)醫(yī)院肛腸科做了大量的臨床研究。1978至1979年6月，治療Ⅲ期內(nèi)痔200例，治愈191例（95.5%）。史兆岐研究員強(qiáng)調(diào)，只有遵循消痔靈注射液“低濃度、大劑量和四步操作規(guī)程”，才能取得理想療效[2]。1979至1980年，廣安門(mén)醫(yī)院等19個(gè)單位為進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證消痔靈的臨床療效，按Miles三期分類(lèi)，共治療1 205例Ⅲ期內(nèi)痔，其中1 160例治愈（96.26%）[3]。1987至1996年，廣安門(mén)醫(yī)院再次聯(lián)合其他3個(gè)單位，注射治療21 361例Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)痔患者，治愈21 148例（99%）[4]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，廣安門(mén)醫(yī)院聯(lián)合其他單位采用消痔靈注射治療內(nèi)痔已累計(jì)上萬(wàn)病例，證實(shí)了該療法的臨床療效。之后，消痔靈注射治療內(nèi)痔在全國(guó)掀起了一股熱潮，各級(jí)醫(yī)療單位均按照四步注射法治療各期內(nèi)痔及靜脈曲張性混合痔，其安全性及療效得到了一致認(rèn)可，對(duì)合并有嚴(yán)重貧血、再障、心臟病及孕婦、小兒痔疾患者，同樣安全可靠[5]。部分醫(yī)師還總結(jié)了不少心得體會(huì)，作了一些小的改進(jìn)，如用1%或2%利多卡因代替普魯卡因稀釋消痔靈，避免了普魯卡因過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)[6-7]，等等。20世紀(jì)90年代以后，對(duì)于非靜脈曲張性混合痔，部分醫(yī)師采用外切內(nèi)扎術(shù)、激光等處理外痔并聯(lián)合消痔靈注射治療內(nèi)痔，也取得了較好的療效[8-9]。

國(guó)外采用痔穩(wěn)注射內(nèi)痔晚于我國(guó)20余年。1998年，日本提取消痔靈的兩種主要成分鞣酸和硫酸鋁鉀，按美國(guó)FDA標(biāo)準(zhǔn)重新開(kāi)發(fā)研究，取名“痔穩(wěn)”，同樣采用“四階段注射”，稱(chēng)為“ALTA療法”。2005年，日本政府正式批準(zhǔn)痔穩(wěn)用于臨床，從此日本興起ALTA療法。韓國(guó)于2007年也開(kāi)始在臨床使用痔穩(wěn)治療內(nèi)痔[10]。日本從2005年到2017年共10余年間的相關(guān)研究肯定了痔穩(wěn)治療Ⅱ～Ⅳ期內(nèi)痔是微創(chuàng)、療效好且并發(fā)癥少的硬化注射療法[11-14]。其中一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6年的多中心回顧性研究報(bào)道，用痔穩(wěn)治療按Goligher分期的604例Ⅱ、Ⅲ期內(nèi)痔患者，1、3、5年后Ⅱ期和Ⅲ期內(nèi)痔治療的成功率分別為95.9%、93.1%，89.3%、83.7%，89.3%、78.2%[15]。韓國(guó)也有類(lèi)似報(bào)道[16]。有報(bào)道表明，對(duì)于不能?？寡ㄋ幬镏委煹膬?nèi)痔患者，采用痔穩(wěn)注射是安全的[17]。進(jìn)行腎透析的內(nèi)痔患者，采用痔穩(wěn)注射后出現(xiàn)鋁腦病的風(fēng)險(xiǎn)較低[18]。

21世紀(jì)以來(lái)，隨著肛腸技術(shù)的迅速發(fā)展，痔的微創(chuàng)術(shù)式不斷興起，如痔上黏膜環(huán)切吻合術(shù)（PPH）、選擇性痔上黏膜吻合術(shù)（TST）、內(nèi)痔套扎術(shù)（RPH）、銅離子電化學(xué)療法等。內(nèi)痔的治療趨勢(shì)逐漸發(fā)生了改變，大多以手術(shù)治療為主，消痔靈注射為輔，其注射方法被簡(jiǎn)化為三步或兩步甚至一步，注射劑量也大大減少，稀釋消痔靈用的麻醉藥普魯卡因已基本被利多卡因取代?？傊?0余年來(lái)，消痔靈注射治療內(nèi)痔取得了一定的成果，具有代表性的研究者為史兆岐[2-4]、黃乃健[19]、向才來(lái)[20]、邱勝民[21]、許 英 洙[22]、顧 玉 德[23]、TAKANO M[24]、TOMIKI Y[14]、MIYAMOTO H[15]。

1.2 消痔靈治療直腸脫垂的發(fā)展情況 直腸脫垂是肛腸科較為少見(jiàn)且棘手的疾病，以手術(shù)治療為主，但手術(shù)給患者帶來(lái)較大的創(chuàng)傷和痛苦，且術(shù)后有各種并發(fā)癥和不同程度的復(fù)發(fā)率。1959至1973年，史兆岐研究員率先用8%明礬注射液治療210例直腸脫垂患者（小兒52例，成人158例），近期治愈率達(dá)90%[25]，但注射后曾有發(fā)生直腸全層壞死的病例，后果斷棄用。之后又大膽創(chuàng)新采用消痔靈注射治療直腸脫垂。

時(shí)至20 世紀(jì)90年代，廣安門(mén)醫(yī)院李華山教授對(duì)直腸脫垂的發(fā)病機(jī)理做了更深入的研究，采用大劑量消痔靈原液進(jìn)行直腸脫垂的注射治療，具有基本無(wú)痛苦、費(fèi)用低、并發(fā)癥少、復(fù)發(fā)率低且可重復(fù)注射的優(yōu)點(diǎn)，發(fā)表論文數(shù)十篇，多次成功申請(qǐng)了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家中醫(yī)藥管理局課題等，在基礎(chǔ)研究方面取得了一定進(jìn)展。隨著臨床和基礎(chǔ)研究的逐步成熟，采用消痔靈注射治療直腸脫垂從雙層4步注射療法發(fā)展到直腸周?chē)g隙8點(diǎn)注射法，在注射部位、注射量、注射方法上有較大改進(jìn)，并顯著提高了臨床效果，降低了復(fù)發(fā)率[26-28]。近10 余年來(lái)，廣安門(mén)醫(yī)院肛腸科在國(guó)內(nèi)率先采用大劑量消痔靈原液注射治療直腸脫垂，并進(jìn)行了系統(tǒng)研究，使此療法成為臨床上治療直腸脫垂的一種重要的非手術(shù)療法。

國(guó)內(nèi)其他單位也有報(bào)道采用消痔靈注射治療直腸脫垂有一定療效，但大多數(shù)聯(lián)合手術(shù)（如肛門(mén)緊縮術(shù)、括約肌修補(bǔ)術(shù)、柱狀縫扎術(shù)等）進(jìn)行綜合治療。日本也有相關(guān)報(bào)道，肯定了痔穩(wěn)注射治療直腸脫垂的療效，指出其是治療本病的首選方法[29-31]。

1.3 消痔靈治療其他疾病的臨床概況 基于消痔靈的作用機(jī)理，廣大臨床醫(yī)師將其臨床用途不斷在實(shí)踐中進(jìn)行豐富，其治療范圍已從肛腸科跨越到耳鼻喉科、外科及皮膚科等[32]。如直腸前突、肛裂、食管靜脈曲張、血管瘤、腎囊腫、腱鞘囊腫、鼻息肉和肥厚性鼻炎、腋臭、肝臟及膀胱腫瘤等，主要以良性疾病為主。1985年，自國(guó)內(nèi)第一次有報(bào)道用消痔靈治療復(fù)發(fā)性舌根部囊腫獲得較好效果后[33]，陸續(xù)有消痔靈跨學(xué)科治療的相關(guān)報(bào)道。近年來(lái)，以消痔靈注射治療臟器良性囊腫、血管瘤、腋臭、鼻出血及耳鼻喉科疾病的報(bào)道相對(duì)較多。

1.4 消痔靈臨床不良反應(yīng)報(bào)告 消痔靈治療痔疾的臨床運(yùn)用最多，其不良反應(yīng)報(bào)道相對(duì)集中，主要包括過(guò)敏性休克、肛門(mén)出血、肛門(mén)疼痛、肛門(mén)直腸狹窄、肛周膿腫、直腸潰瘍、急性肝壞死等[34]。經(jīng)分析后，發(fā)現(xiàn)與史兆岐研究員[35]提到的消痔靈注射不當(dāng)或錯(cuò)誤可能出現(xiàn)的問(wèn)題如出一轍。如果嚴(yán)格按照相關(guān)注意事項(xiàng)操作，大部分不良反應(yīng)是可以避免的。對(duì)于急性肝損傷這類(lèi)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床罕見(jiàn)。國(guó)內(nèi)于1995年首次報(bào)道了注射消痔靈后出現(xiàn)肝壞死1例，經(jīng)醫(yī)院手術(shù)后死亡，因病歷資料簡(jiǎn)短，缺乏詳細(xì)論證[36]。日本在2017年報(bào)道了1例因痔穩(wěn)注射后出現(xiàn)的急性肝損傷，經(jīng)保守治療好轉(zhuǎn)，文章強(qiáng)調(diào)對(duì)于這種藥物性肝損傷，要提高警惕，但需要更多臨床病例資料分析以闡明其發(fā)生機(jī)制[37]。注射消痔靈后出現(xiàn)急性肝損傷是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其確切的機(jī)理目前無(wú)法解釋。臨床上出現(xiàn)的個(gè)別致死的報(bào)道，應(yīng)該引起高度重視，要深入進(jìn)行研究，總結(jié)原因，避免出現(xiàn)這類(lèi)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2 消痔靈基礎(chǔ)研究情況

1980年，史兆岐研究員對(duì)消痔靈注射液的藥理作用進(jìn)行了深入的實(shí)驗(yàn)研究[1]，指出其藥理作用是先使局部組織引起急性無(wú)菌性炎癥作用，然后使組織纖維化，并引起局部血管的血管炎，動(dòng)、靜脈血栓形成和增生性動(dòng)脈內(nèi)膜炎，對(duì)小鼠和狗亞急性毒性試驗(yàn)及心、肝、腎病理組織檢查均未見(jiàn)異常，為臨床治療提供了理論支撐。之后，相繼有對(duì)消痔靈作用機(jī)理及安全性的實(shí)驗(yàn)研究。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了消痔靈對(duì)家兔血管、血液和微循環(huán)血流的影響，表明其有減少血液灌流量、形成血栓及抗凝血的作用[38]。有學(xué)者對(duì)無(wú)內(nèi)科疾患的痔、直腸脫垂患者行消痔靈注射后檢測(cè)予血鋁、尿鋁，證實(shí)鋁離子不會(huì)對(duì)人體健康造成影響[39]。還有專(zhuān)注于消痔靈治療機(jī)理的研究，如有進(jìn)行消痔靈注射治療兔直腸黏膜內(nèi)脫垂的實(shí)驗(yàn)研究，證明其治療兔直腸黏膜內(nèi)脫垂效果肯定，并對(duì)該機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步研究[40]。10余年來(lái)，先后還有報(bào)道采用消痔靈制作大白鼠慢性腎衰模型[41]、大鼠肝移植瘤模型[42]、前列腺炎小鼠模型[43-44]。消痔靈用于動(dòng)物模型的制作是一種創(chuàng)新，值得借鑒。目前對(duì)于消痔靈的毒理、藥理等作用機(jī)制已有了明確的研究結(jié)果。隨著基礎(chǔ)研究的深入，其用于疾病模型的制作還將進(jìn)一步擴(kuò)大到其他病種。

3 存在的問(wèn)題

消痔靈的臨床研究仍有較多不足之處，文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低，所獲數(shù)據(jù)大多來(lái)自個(gè)案報(bào)道，尚缺乏大樣本、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究或隊(duì)列研究，其遠(yuǎn)期臨床療效還需長(zhǎng)期隨訪資料以進(jìn)一步論證。對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)痔，尚缺乏消痔靈與其他藥物，如5%石碳酸植物油、5%魚(yú)肝油酸鈉、聚桂醇、礬騰痔等的對(duì)比觀察，及與其他微創(chuàng)術(shù)式的隨機(jī)對(duì)照研究。特別需要注意的是，除了治療內(nèi)痔有明確的說(shuō)明書(shū)指示外，消痔靈治療其他疾病都是超說(shuō)明書(shū)使用，提示消痔靈本身的作用機(jī)制研究有待加強(qiáng)，以進(jìn)一步完善其治療病種范圍。

4 總結(jié)與展望

消痔靈自問(wèn)世以來(lái)，在國(guó)內(nèi)外曾產(chǎn)生過(guò)較大的反響，在內(nèi)痔硬化注射史上具有里程碑的意義。國(guó)內(nèi)單純采用消痔靈注射治療內(nèi)痔的鼎盛時(shí)期在20世紀(jì)70至90年代，之后出現(xiàn)了下滑，逐漸以各種微創(chuàng)手術(shù)治療為主，消痔靈注射為輔。隨著時(shí)代發(fā)展及患者訴求的增多，應(yīng)辯證地看待這一現(xiàn)象。國(guó)外以日本和韓國(guó)為代表，總體研究仍然偏少，基本處于勻速發(fā)展。無(wú)論醫(yī)療技術(shù)如何迅猛發(fā)展，消痔靈注射治療內(nèi)痔出血有較好的效果且操作簡(jiǎn)便，仍然是優(yōu)先選用的方法。對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期內(nèi)痔的處理，是否單純采用注射，是否獲得較好療效，與醫(yī)者操作技術(shù)有很大關(guān)系。

對(duì)合并有心腦血管疾病、凝血功能障礙等基礎(chǔ)疾病或病情復(fù)雜的痔疾患者，采用消痔靈注射還應(yīng)進(jìn)一步研究其安全性及有效性。如今，消痔靈注射治療內(nèi)痔已有了臨床診療規(guī)范[45]，對(duì)于今后在臨床上的運(yùn)用起了綱領(lǐng)性的指導(dǎo)作用。

消痔靈注射治療直腸脫垂與痔疾存在一定的差異，前者為大劑量原液注射，注射部位也不同。臨床上，采用大劑量消痔靈原液治療直腸脫垂的報(bào)道寥寥無(wú)幾，究其原因，與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不足有關(guān)。要將消痔靈注射治療直腸脫垂在臨床大力推廣，今后還需以更進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究作為支撐。

消痔靈的臨床治療范圍在不斷擴(kuò)大中，涵蓋了肛腸科、耳鼻喉科、皮膚科、外科等多個(gè)領(lǐng)域。大量臨床報(bào)道反映出消痔靈注射療法在臨床使用中的廣泛性和認(rèn)可度，揭示了該療法具有極大的挖掘和推廣潛力。歷經(jīng)40余年，還有著更加廣泛的臨床新用途，足以看出其強(qiáng)大的生命力。

今后需加強(qiáng)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間的交流與合作，將消痔靈繼續(xù)薪火傳承，不斷創(chuàng)新，繼續(xù)推廣這種具有中醫(yī)藥特色的硬化注射療法，同時(shí)還需要進(jìn)一步加大臨床及基礎(chǔ)研究的力度，爭(zhēng)取建立循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，讓消痔靈得到國(guó)際的廣泛認(rèn)可。