王茜， 趙金珩， 李娟， 賈燚鑫， 桑雪梅， 謝君怡然， 孫麗君， 楊清

(1.唐山市婦幼保健院 婦產(chǎn)科， 河北 唐山 063000； 2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 第一微創(chuàng)婦科,北京 110004)

早發(fā)型子癇前期(PE)是指孕22周前胎盤血管發(fā)生病變的一類妊娠高血壓疾病[1]，在首次妊娠時(shí)可導(dǎo)致孕婦肝、腎等器官發(fā)生非平行性損害，極易引起胎兒早產(chǎn)等不良圍生結(jié)局，可顯著增大母嬰病死率。研究發(fā)現(xiàn)，既往有妊娠高血壓疾病的孕婦再次妊娠時(shí)的早發(fā)型PE的復(fù)發(fā)率較高，臨床癥狀及母嬰并發(fā)癥較首次妊娠也更為嚴(yán)重[2-4]。目前學(xué)術(shù)界關(guān)于早發(fā)型PE再發(fā)的具體病因尚無(wú)確切定論，最新研究指出，前次妊娠分娩孕周<34周，多胎受孕以及合并心腦血管疾病、腎衰等病史的孕婦，隨后妊娠PE的整體再病風(fēng)險(xiǎn)更高，高齡、肥胖、吸煙、兩次妊娠間隔(<7年)是早發(fā)型PE復(fù)發(fā)的高危因素[5-6]。近年來(lái)隨著我國(guó)二胎政策的實(shí)行，早發(fā)型PE的再發(fā)率呈現(xiàn)出高速增長(zhǎng)趨勢(shì)，并表現(xiàn)出復(fù)雜化、嚴(yán)重化的特點(diǎn)，現(xiàn)已成為影響我國(guó)孕婦生產(chǎn)質(zhì)量的主要妊娠并發(fā)癥，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、積極預(yù)防并密切隨訪是臨床診治早發(fā)型PE的基本原則[7]。對(duì)于再次妊娠時(shí)早發(fā)型PE早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)選取和預(yù)防性藥物的使用，國(guó)內(nèi)外暫無(wú)統(tǒng)一指南，相關(guān)研究也鮮有報(bào)道，本研究對(duì)再次妊娠早發(fā)型PE孕婦外周血血紅蛋白(Hb)、胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)及子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)聯(lián)合檢測(cè)，分析這些指標(biāo)與小劑量阿司匹林干預(yù)治療效果的關(guān)系，為臨床管理PE相關(guān)疾病提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取80例首次妊娠確診為早發(fā)型PE、再次于2016年4月～2018年4月住院分娩的經(jīng)產(chǎn)孕婦作為實(shí)驗(yàn)組，再根據(jù)治療方法將其隨機(jī)均分為A組(40例)、B組(40例)。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)B超檢查為單胎受孕，胎兒發(fā)育正常；(2)孕婦年齡21～42歲；(3)2次分娩間隔2年以上；(4)自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除合并血液科、腫瘤科、神經(jīng)科等基礎(chǔ)內(nèi)科嚴(yán)重疾病者，排除心、肝、腎或肺等器官功能嚴(yán)重不全者，排除入院3個(gè)月內(nèi)接受過阿司匹林、低分子肝素、或鈣劑等治療者，排除阿司匹林成分嚴(yán)重過敏史者。另選取80例同期規(guī)范產(chǎn)前檢查的健康經(jīng)產(chǎn)孕婦作為對(duì)照組。對(duì)照組孕婦平均年齡(28.19±5.17)歲，平均孕(12.78±7.15)周；實(shí)驗(yàn)A組平均年齡(26.65±4.79)歲，平均孕(11.98±2.04)周；實(shí)驗(yàn)B組平均年齡(27.69±4.85)歲，平均孕(11.56±1.86)周；正常組孕婦平均年齡(27.78±5.02)歲，平均孕(13.84±6.96)周。對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)A、B組孕婦年齡及孕周等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

實(shí)驗(yàn)A組孕婦于孕13周采取小劑量阿司匹林治療，每天于飯后睡前(20 ∶00～23 ∶00)溫水口服阿司匹林腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20030396，山東新華制藥股份有限公司)75～100 mg，療程6周；實(shí)驗(yàn)B組孕婦同孕期采取口服白色腸溶淀粉片劑治療，療程6周。兩組孕婦分娩結(jié)束后均隨訪2周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

(1)Hb及PLGF檢測(cè)：采集孕婦空腹外周靜脈血8 mL分為2管，一管加入EDTA抗凝、混勻后在血細(xì)胞分析儀上測(cè)定Hb含量，另一管3 000 r/min離心分離血清、加入鼠抗PLGF單克隆抗體、嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明檢測(cè)PLGF濃度。(2)PI檢測(cè)：孕婦取側(cè)臥位或仰臥位，分別從孕婦兩側(cè)子宮肌層經(jīng)由髂骨動(dòng)脈遠(yuǎn)端分叉處找到子宮螺旋動(dòng)脈，連續(xù)獲取至少3個(gè)形態(tài)高度類似或心動(dòng)周期穩(wěn)定的多普勒頻譜，探頭頻率為2.5～5.0 MHz，取2次測(cè)量平均值作為結(jié)果。

1.4 觀察指標(biāo)

比較2組孕婦孕12周時(shí)的血清Hb、PLGF濃度及PI值，比較單一指標(biāo)檢測(cè)、或3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早發(fā)型PE的檢出率、假陽(yáng)性率、特異度、敏感度、受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)；比較治療后實(shí)驗(yàn)A、B組孕婦的早發(fā)型PE、晚發(fā)型PE、重度PE、輕度PE的再發(fā)率及PE總再發(fā)率，比較治療后孕婦胎盤早剝、肝腎功能損害、產(chǎn)后出血發(fā)生率及嬰兒死亡、破宮產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 Hb和PLGF濃度及PI值

結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組孕婦外周血Hb和PLGF濃度顯著低于對(duì)照組，PI值顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦Hb和PLGF濃度及PI值Tab.1 Comparison of Hb concentration, PLGF concentration and PI values in two

2.2 單一指標(biāo)或3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早發(fā)型PE的預(yù)測(cè)價(jià)值

結(jié)果顯示，Hb、PLGF及PI3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早發(fā)型PE的檢出率、特異度、敏感度、AUC值均顯著高于各單一指標(biāo)檢測(cè)，而假陽(yáng)性率顯著低于各單一指標(biāo)檢測(cè)。見表2。

表2 單一指標(biāo)或3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早發(fā)型PE的預(yù)測(cè)價(jià)值Tab.2 Comparison of the detection effect of single and multiple factors

注：(1)與Hb、PLGF及PI單一指標(biāo)比較，P<0.05。

2.3 治療后實(shí)驗(yàn)組孕婦早發(fā)型PE相關(guān)疾病再發(fā)率

治療后，A組孕婦早發(fā)型PE、晚發(fā)型PE、重度PE及總再發(fā)率顯著低于B組孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組孕婦輕度PE再發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療后實(shí)驗(yàn)組孕婦的子癇前期相關(guān)疾病再發(fā)率比較Tab.3 Comparison of recurrence rate of preeclampsia related diseases between two groups of pregnant women

2.4 實(shí)驗(yàn)組孕婦母嬰圍生結(jié)局

結(jié)果顯示，B組孕婦胎盤早剝、肝腎功能損害發(fā)生率及嬰兒剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組孕婦產(chǎn)后出血率及嬰兒死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 實(shí)驗(yàn)組孕婦母嬰圍生結(jié)局Tab.4 Comparison of outcome between two groups

3 討論

關(guān)于早發(fā)型PE的發(fā)病機(jī)制，臨床尚未達(dá)成共識(shí)，大多認(rèn)為早發(fā)型PE是一種由胎盤灌注不足及缺氧引發(fā)的胎盤源性疾病。現(xiàn)有研究指出，胎盤及血清中的PLGF、可溶性fms絡(luò)氨酸激酶-1(sFLT-1)、妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)的水平與早發(fā)型PE的發(fā)生或發(fā)展存在不同程度的聯(lián)系[8]。PLGF是一種由血管內(nèi)皮滋養(yǎng)層細(xì)胞合成分泌的生長(zhǎng)因子，可通過與sFLT-1相結(jié)合參與血管重鑄[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型PE孕婦的血清PLGF濃度呈退行性下降，可造成血管重鑄受限而導(dǎo)致發(fā)病，在孕12～15周的下降水平最高，因此臨床常將此時(shí)間點(diǎn)作為預(yù)測(cè)PE的早期信號(hào)診斷時(shí)間，雖然其理想的預(yù)測(cè)效能也已被國(guó)內(nèi)的研究證實(shí)，但仍存在著PE整體檢出率偏低，對(duì)重度PE、早發(fā)型PE檢測(cè)的敏感度、特異度不佳等缺點(diǎn)[10]。近年來(lái)隨著超聲診斷技術(shù)的快速發(fā)展，PI、MAP等血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床診斷妊娠高血壓疾病。研究發(fā)現(xiàn)，PE孕婦絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足可導(dǎo)致血管重塑異常，造成胎盤血供不足[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，PI檢測(cè)早發(fā)型PE的敏感度可達(dá)89.5%，但對(duì)其他PE疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值還有待提升[12]。Hb是一種氧負(fù)載蛋白質(zhì)，其濃度低于100 g/L可提示孕婦妊娠期內(nèi)存在營(yíng)養(yǎng)不良。有最新研究指出，營(yíng)養(yǎng)不良所致的貧血、低蛋白血癥以及胎盤代謝紊亂可能與早發(fā)型PE發(fā)病有關(guān)。隨著近年來(lái)妊娠期營(yíng)養(yǎng)不良的問題日益凸顯，Hb的輔助診斷作用受到臨床高度重視[13]。目前多因素聯(lián)合診斷是早發(fā)型PE孕婦再次妊娠時(shí)的首選預(yù)測(cè)方案，但關(guān)于其指標(biāo)的選取和組合，臨床尚處于摸索階段。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組孕婦外周血Hb和PLGF濃度顯著低于對(duì)照組，PI值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明Hb、PLGF及PI的水平均可作為預(yù)測(cè)早發(fā)型PE發(fā)病的指標(biāo)。對(duì)預(yù)測(cè)效能比較，結(jié)果顯示除假陽(yáng)性率外，Hb、PLGF及PI聯(lián)合預(yù)測(cè)的檢出率、靈敏度、特異度及AUC值均明顯高于各一檢測(cè)指標(biāo)，提示Hb、PLGF及PI聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早發(fā)型PE發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值更確切。由于早發(fā)型PE發(fā)病涉及多種因素，是多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)參與的過程，且受多種基因、蛋白質(zhì)的調(diào)控。Hb、PLGF及PI這種組合可從不同方面對(duì)早發(fā)型PE發(fā)病進(jìn)行預(yù)測(cè)，有助于提升診斷精度。

在治療方面，阿司匹林是臨床應(yīng)用最廣、使用時(shí)間最長(zhǎng)的子癇前期預(yù)防性藥物[14]。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可在不影響前列環(huán)素(PGI2)分泌的前提下，對(duì)環(huán)氧酶-1(COX-1)在內(nèi)皮細(xì)胞上的合成進(jìn)行抑制，導(dǎo)致受其催化的血栓素A2(TXA2)合成受限，從而維持TXA2與PGI2之間的轉(zhuǎn)換平衡，有效緩解了血小板聚集和血管收縮，增強(qiáng)了血小板和凝血系統(tǒng)的活化效應(yīng)[15-16]，有助于在妊娠早期抑制或阻斷早發(fā)型PE的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高危因素的PE經(jīng)產(chǎn)孕婦應(yīng)用小劑量阿司匹林治療，可使PE總的再發(fā)率下降，胎兒死亡、早產(chǎn)等不良妊娠率顯著降低。近年來(lái)英國(guó)、加拿大等國(guó)家已將小劑量阿司匹林預(yù)防高危PE孕婦列入指南[17]，并推薦用藥劑量為75～160 mg，時(shí)間在孕13～16周。但目前關(guān)于首次妊娠確診為早發(fā)型PE孕婦再次妊娠時(shí)的預(yù)防治療，國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較為少見；本研究結(jié)果顯示，除輕度PE外，實(shí)驗(yàn)A組孕婦早發(fā)型PE、重度PE等相關(guān)疾病的再發(fā)率均明顯低于B組，表明應(yīng)用小劑量阿司匹林可有效預(yù)防早發(fā)型PE病史孕婦的再發(fā)。另外A組孕婦的胎盤早剝、肝腎功能損害的發(fā)生率及嬰兒早產(chǎn)率、破宮產(chǎn)率、低體重兒發(fā)生率均明顯低于B組，表明小劑量阿司匹林治療可顯著改善母胎雙方的妊娠結(jié)局，提高生產(chǎn)質(zhì)量。而2組產(chǎn)后出血率、死亡率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示孕早期小劑量阿司匹林不會(huì)增加產(chǎn)后出血及死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述， Hb、PLGF及PI聯(lián)合檢測(cè)能提高首次妊娠確診為早發(fā)型PE的孕婦再次妊娠時(shí)再發(fā)PE的預(yù)測(cè)能力，同時(shí)小劑量阿司匹林預(yù)防治療可顯著降低孕婦PE相關(guān)疾病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并能明顯改善母嬰圍生結(jié)局，值得推廣應(yīng)用。