高顯華，劉連杰，張衛(wèi)

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長海醫(yī)院肛腸外科 上海 200433

2019年12 月開始，新型冠狀病毒肺炎（2019 novel coronavirus pneumonia，NCP）從我國武漢開始擴散[1-2]，現(xiàn)已蔓延到了全國，甚至全球[3]。冠狀病毒是一個大型病毒家族，已知可引起流感、中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）和嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）等較嚴(yán)重疾病。新型冠狀病毒是以前從未在人體中發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒新毒株。該病毒的潛伏期為1～14天，平均3～7天，潛伏期也有傳染性。因為可以人傳人，而且傳染性極強[4]，給防疫工作帶來了很大的挑戰(zhàn)[5]。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2020年1月31日宣布NCP疫情爆發(fā)構(gòu)成了“全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。2020年2月12日，國際病毒分類委員會宣布此種病毒的正式分類名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。而WHO同日宣布，由這一病毒導(dǎo)致的疾病正式名稱為COVID-19。時至今日，NCP病例還在不斷增加，形勢仍然很嚴(yán)峻。疫情期間，結(jié)直腸癌患者在診治過程中遇到了許多難題。出于對疫情防控的考慮，國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院暫停了結(jié)直腸癌（CRC）的擇期手術(shù)和放療，化療成了目前唯一能實施的治療手段。本文將介紹化療在CRC綜合治療中的價值和適應(yīng)證，并討論在NCP疫情期間，CRC患者化療方案的選擇及安全、可行的實施策略，供廣大臨床醫(yī)師和患者參考。

1 疫情期間化療在CRC綜合治療中的價值

CRC患者的綜合治療以根治性手術(shù)為主，包括化療、放療、靶向治療和免疫治療等多種治療方式。手術(shù)治療一般住院時間較長，疫情期間易造成患者聚集、人流量增加，且這些患者大多年齡大、體質(zhì)較差、術(shù)后合并癥多，容易發(fā)生被動感染[6]。醫(yī)院病房通常是兩人甚至多人同住，而且病區(qū)的空調(diào)新風(fēng)系統(tǒng)相互連通，容易發(fā)生交叉感染。一旦出現(xiàn)一例NCP患者，就可能會導(dǎo)致大量人群被感染。所以，目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院已暫停所有擇期手術(shù)。放療是在密閉環(huán)境中進(jìn)行的，若每天有大量患者和家屬進(jìn)出，也很容易造成疫情傳播。目前CRC常用的化療方案為CAPEOX方案，即口服卡培他濱+靜脈滴注奧沙利鉑，患者只需要每隔三周到醫(yī)院接受一次奧沙利鉑靜脈滴注，每次只需要在醫(yī)院停留2～3小時，其它時間在家口服藥物即可，大大減少了交叉感染的機會。目前CRC主流化療方案在很多基層醫(yī)院也能開展，不需要長途跋涉前往大城市，可減少因乘坐飛機、火車和長途客車等引起的交叉感染。所以，在此種形勢下，化療就成了CRC患者比較安全的首選治療方式。

2 化療的適應(yīng)證

2.1 Ⅱ、Ⅲ期CRC手術(shù)后的輔助化療

目前CRC的治療仍然是以手術(shù)為主的綜合治療，并在手術(shù)后輔以化療和放療，達(dá)到根除微小轉(zhuǎn)移灶，延長生存時間的目的?；熢冖笃贑RC術(shù)后輔助治療中的臨床價值已經(jīng)得到了國際學(xué)術(shù)界的一致認(rèn)可，但是Ⅱ期結(jié)腸癌手術(shù)后是否需要行輔助化療目前還存在爭議[7]。所有Ⅱ、Ⅲ期的直腸癌術(shù)前如果未行新輔助放化療，術(shù)后均推薦行輔助放化療[8]。

2.2 化療在Ⅳ期轉(zhuǎn)移性CRC的應(yīng)用

化療在轉(zhuǎn)移性CRC的治療中應(yīng)用很廣[9-10]，包括：（1）對于臨床危險評分（clinical risk score，CRS）評分≥3分的初始可切除的CRC合并肝轉(zhuǎn)移，可以行術(shù)前新輔助化療；（2）對于初始不可切除的CRC合并肝轉(zhuǎn)移，可以先行轉(zhuǎn)化治療，待腫瘤縮小降期后，再行手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶；（3）對于原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶均已切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，術(shù)后還需要行輔助化療；（4）對于無法根治性切除的轉(zhuǎn)移性CRC，通過維持治療和姑息化療也可以緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。

2.3 CRC的新輔助放化療

新輔助化療可縮小腫瘤病灶，包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率，降低復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[11]。但缺點是如果治療中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，則可能錯失手術(shù)時機。術(shù)前新輔助化療一般不應(yīng)超過6個周期。根據(jù)2020年版的NCCN臨床實踐指南，下列情況可以使用新輔助治療：cT4期或者復(fù)發(fā)性結(jié)腸癌；局部不可切除的CRC；Ⅱ期或Ⅲ期的直腸癌。Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌由于局部復(fù)發(fā)率較高，而且術(shù)前的臨床分期可能不準(zhǔn)確，都常規(guī)推薦行術(shù)前新輔助放化療。

2.4 直腸癌新輔助放化療后等待手術(shù)期間的化療

局部中晚期的直腸癌患者在完成長程新輔助放化療后，手術(shù)時機的選擇目前仍存在爭議。一方面，等待的時間越長，腫瘤的降期率和病理完全緩解率越高；另一方面，長時間的等待也可能使腫瘤進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)為新輔助放化療結(jié)束后6～8周行手術(shù)治療。但是，如果碰到一些特殊的情況不能及時手術(shù)，也可以推遲至放療結(jié)束后16周。在等待期間可以加做2～4次CAPEOX方案的化療[12]。

2.5 直腸癌的單純新輔助化療

中山大學(xué)第六附屬醫(yī)院牽頭的大型FOWARC隨機對照臨床研究，納入495例Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者，隨機分成5-FU單藥化療聯(lián)合放療組、FOLFOX6化療聯(lián)合放療組及單純mFOLFOX6化療組，研究結(jié)果顯示3組的OS、DFS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。由此可見，單純化療的效果并不比聯(lián)合放化療差。所以，對于因為各種原因無法行放療的直腸癌患者，單純的新輔助化療也是一種選擇。

2.6 直腸癌的全程新輔助治療

近年來，有學(xué)者開始嘗試將直腸癌手術(shù)后的化療提前到術(shù)前放化療和手術(shù)之前，這種方法稱為全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）。西班牙的隨機對照臨床試驗GCR-3顯示，TNT組具有與常規(guī)治療組相似的病理完全緩解率，而且毒性較小，耐受性更好，化療完成率更高[14]。從2015年開始，TNT方案就已經(jīng)被NCCN指南納入了直腸癌的備選治療方案當(dāng)中[15]。

2.7 早期CRC的術(shù)前新輔助化療

Habr-Gama等[12]將新輔助放化療用于治療cT2N0M0的早期低位直腸癌，發(fā)現(xiàn)治療效果比中晚期直腸癌更好，病理完全緩解率高達(dá)44%。既然新輔助放化療可用于治療早期直腸癌，那么單純的新輔助化療是否也可以用于治療早期結(jié)腸癌？目前還沒有相關(guān)的報道。筆者認(rèn)為，盡管新輔助化療可能不適合常規(guī)用于治療早期CRC，但是在無法行手術(shù)、放療和內(nèi)鏡下治療的特殊情況下（比如此次疫情期間），早期CRC也是可以考慮行術(shù)前新輔助化療的。因為化療可以延緩病情進(jìn)展，甚至使病灶縮小降期。

3 化療方案的選擇

目前CRC可用的化療方案有很多，基本上是氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等藥物的各種不同組合。最常用的化療方案包括FOLFOX、CAPEOX、FOLFIRI和卡培他濱單藥口服[16]。CRC術(shù)后輔助化療最常用的是FOLFOX方案和CAPEOX方案，F(xiàn)OLFIRI方案則在轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性CRC中應(yīng)用較多。卡培他濱口服比靜脈微泵5-FU更方便，腹瀉、口腔炎、惡心嘔吐和脫發(fā)等并發(fā)癥的發(fā)生率更低。這使得卡培他濱逐漸替代了各種聯(lián)合治療方案中的5-FU，并且成為CRC患者單藥治療策略的第一種藥物[17]。目前CAPEOX方案已被廣泛應(yīng)用于臨床，還有多個臨床研究開始嘗試聯(lián)合使用卡培他濱和伊立替康（XELIRI）治療轉(zhuǎn)移性CRC，Ⅲ期隨機對照臨床研究顯示XELIRI耐受性良好，在總生存率方面不遜于FOLFIRI，并認(rèn)為mXELIRI可以替代FOLFIRI，作為轉(zhuǎn)移性CRC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案[18-19]。常規(guī)的5-FU微泵靜脈炎的發(fā)生率較高，所以一般需要留置PICC管，而PICC管需要每周去醫(yī)院門診維護(hù)，會增加感染NCP的風(fēng)險。所以，我們建議疫情期間，盡量用卡培他濱口服代替聯(lián)合化療方案種的5-FU微泵靜脈用藥。

另外，聯(lián)合化療方案中，靜脈滴注奧沙利鉑或伊立替康需要到醫(yī)院才能實施，亦可能增加感染NCP的風(fēng)險。所以，如果患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險不高，或者年齡大、全身情況較差，也可以選擇口服卡培他濱單藥化療。該方案副作用比較小，而且在家口服藥物即可，無需到醫(yī)院治療。另外，由于疫情期間住院困難，各種化療藥物的劑量不能太大，以免出現(xiàn)各種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，又無法住院治療，從而帶來嚴(yán)重的后果。一定要根據(jù)患者的具體情況，選擇患者能耐受的最佳方案和最佳劑量。

4 化療和靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用

在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗和貝伐珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移性CRC，效果更好，并且不會增加不良事件的發(fā)生率[20-21]。對于潛在可切除的轉(zhuǎn)移性CRC患者，靶向藥物的作用更為重要，可以增加轉(zhuǎn)化成功率。一般認(rèn)為，停用化療4周后可以手術(shù)；但如果聯(lián)合使用貝伐珠單抗，應(yīng)在停止治療6～8周后進(jìn)行手術(shù)。對于一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性CRC，也可選用口服的瑞戈非尼治療[22]。疫情期間，為爭取最佳手術(shù)時機，可為合適的患者選擇此方案。

5 化療相關(guān)不良反應(yīng)的處理

發(fā)熱是NCP的主要臨床表現(xiàn)。晚期CRC患者常常有癌性發(fā)熱，低熱為主，病程長。部分CRC患者化療后可出現(xiàn)白細(xì)胞降低和中性粒細(xì)胞缺乏，甚至出現(xiàn)發(fā)熱。這些患者如果感染新型冠狀病毒，其鑒別診斷難度將大大增加?；熁颊咭坏┏霈F(xiàn)發(fā)熱，或者咳嗽咳痰，應(yīng)暫停化療，立即復(fù)查血常規(guī)和胸部CT平掃。同時根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行綜合分析。有些患者因為白細(xì)胞太低，或者全身情況太差，不能耐受化療，則建議推遲1～2周再化療，可以通過皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和口服藥物升高白細(xì)胞。另外，要加強營養(yǎng)，多進(jìn)食富含優(yōu)質(zhì)高蛋白的食物如海參等，待各項指標(biāo)好轉(zhuǎn)后，再繼續(xù)化療。

6 在醫(yī)院化療期間醫(yī)患雙方的防護(hù)

首先要加強門診人員的防護(hù)，門診人員主要包括患者及家屬、醫(yī)護(hù)人員、保潔人員等?？梢酝ㄟ^微信公眾號、指示牌、廣播宣傳等渠道強化患者及家屬的診前宣教，每例患者限1名家屬陪護(hù)，并提醒患者必須佩戴口罩，遵守門診秩序。凡有呼吸道癥狀、發(fā)熱或與NCP患者有密切接觸史的患者都需要先經(jīng)過發(fā)熱門診進(jìn)行排查。工作人員要戴好口罩、帽子和手套等防護(hù)措施。嚴(yán)格執(zhí)行門診預(yù)約制，分時間段診療，盡可能減少交叉感染。接觸患者、患者的體液或污染物后及時更換手套并洗手。需注意門診區(qū)域桌椅、檢查床和電腦等物品表面的消毒，診室無人時需采用紫外線照射消毒法等方式對診室進(jìn)行徹底消毒[23]。

醫(yī)院是人流量較大的人群聚集場所，而且相對封閉，有不少發(fā)熱患者在醫(yī)院，潛在感染源較多。CRC患者往往年齡較大，同時伴各種合并癥，再加上營養(yǎng)不良和化療引起的免疫抑制，機體對病毒的抵抗能力下降，比普通人更容易感染新型冠狀病毒。此次新型冠狀病毒感染潛伏期很長，很多無癥狀者也具有傳染性。所以，疫情期間建議患者盡量減少來院就診的次數(shù)，盡量縮短在醫(yī)院滯留的時間。建議患者從以下幾個方面做好就診防護(hù)措施：

（1）出門前評估自己的身體狀況，準(zhǔn)備好一天要用的口罩、消毒紙巾和免洗洗手液等。出門后，全程戴好口罩，盡量避免乘坐公共交通工具。隨時保持手衛(wèi)生。路途中行人之間盡可能保持至少1米距離。

（2）盡量避免用手接觸口、眼、鼻，打噴嚏或咳嗽時，用紙巾遮住口鼻。乘坐電梯時務(wù)必帶好口罩，接觸按鈕時可用紙巾等隔開，低樓層的人建議走樓梯。

（3）回家后要立即更換鞋子、外套和洗手。尤其注意要給手機、鑰匙等進(jìn)行消毒。

（4）不要在人群密集的地方滯留太久。在等待就醫(yī)過程中，可以先在人少的地方等一等，快到自己時再過去。

（5）如果是口服化療，患者本人不便時可由家屬前往醫(yī)院代為取藥。

7 化療患者在家生活休養(yǎng)期間的注意事項

患者居家期間應(yīng)注意保持心情愉快，規(guī)律作息，加強營養(yǎng)，多飲水，適當(dāng)鍛煉。多進(jìn)食新鮮水果蔬菜、高蛋白、營養(yǎng)價值豐富的食物，適當(dāng)運動，提高免疫力。盡量不要外出。如果患者在家休息等待期間出現(xiàn)腸梗阻或腸穿孔等緊急情況，需要立即到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診就診，必要時急診行結(jié)腸鏡下金屬支架植入術(shù)或者腸造口術(shù)。

8 小結(jié)

當(dāng)前我國仍處于NCP防治的關(guān)鍵階段，由于各種原因?qū)е潞芏郈RC患者無法接受手術(shù)和放療，也無法到外地就診。化療作為結(jié)直腸癌綜合治療的一個重要組成部分，以其簡單方便和適用性強的優(yōu)點，成為了NCP疫情防控這一特殊時期治療CRC的重要措施。?？漆t(yī)師應(yīng)在充分評估患者病情和可行條件的情況下，于疫情期間為患者制定個體化的最佳化療方案，幫助患者控制病情，從而贏得寶貴的時間接受下一步的治療，為接受根治性手術(shù)和徹底治愈疾病創(chuàng)造有利條件。