丁玉華，趙曉晴，吳修輝

（1.棗莊市中醫(yī)醫(yī)院，山東 棗莊277000；2.棗莊礦務(wù)局中心醫(yī)院，山東 棗莊277800）

目前，咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma,CVA）尚無統(tǒng)一治療措施，臨床常用糖皮質(zhì)激素及支氣管擴(kuò)張劑對其進(jìn)行治療[1-2]。丙酸倍氯米松氣霧劑作為強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗過敏、調(diào)節(jié)免疫及減少炎癥物質(zhì)滲出等多種作用[3]。但有研究指出，CVA 發(fā)生過程中氣道高反應(yīng)及持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)與白三烯、組胺、前列腺素及血栓素等多種炎癥介質(zhì)活化、釋放有關(guān)[4-5]。孟魯司特鈉作為白三烯受體拮抗劑之一，屬于非激素類抗炎藥物，具有使用方便、副反應(yīng)小、改善哮喘癥狀及擴(kuò)張氣道明顯等效果[6-7]。本研究將白三烯受體拮抗劑（孟魯司特鈉）與丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合應(yīng)用于CVA 患兒，觀察臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年3月在棗莊市中醫(yī)醫(yī)院治療的114 例CVA 患兒，用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組57 例。所有患兒符合《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[8]中CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①伴有咳嗽反復(fù)發(fā)作，白天輕微，夜間加重；②受涼、運(yùn)動后加?。虎壑夤苁鎻垖?shí)驗(yàn)或激發(fā)實(shí)驗(yàn)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝及腎等功能嚴(yán)重異常；②合并其他感染性疾??；③對本研究藥物過敏，急性感染及其他原因無法配合治療。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。兩組性別、體重指數(shù)、年齡、病程及病情嚴(yán)重程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

兩組均給予止咳、平喘、抗感染及化痰等常規(guī)治療。

1.2.1 對照組 采用吸入性丙酸倍氯米松氣霧劑（意大利凱西制藥，國藥準(zhǔn)字H20130214）治療，50μg/次，2 次/d。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上加用白烯受體拮抗劑[孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083330）]治療。3～6 歲4 mg/次，7～12 歲5 mg/次，＞12 歲10 mg/次，均1 次/d，溫水口服；兩組均持續(xù)用藥8 周。

表1 兩組患兒一般資料比較 （n =57）

1.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

臨床痊愈：患兒慢性咳嗽基本消失，停藥后2 周內(nèi)未復(fù)發(fā)。①顯效：患兒慢性咳嗽癥狀改善明顯，咳嗽頻次降低≥80%；②有效：患兒慢性咳嗽頻次降低50%～79%；③無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者。臨床痊愈、顯效及有效計入總有效率[9]。

1.4 血清IL-5、TNF-α、IL-8、TNF-α、EOS及Eotaxin 水平檢測

抽取患者空腹靜脈血，離心取血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清血清白細(xì)胞介素-5（Interleukin-5,IL-5）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8,IL-8）和嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophil,EOS）、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（Eotaxin）水平，試劑盒由深圳市博銳德生物科技有限公司提供，用全自動血液分析儀（日本SYSMEX CORPORATION 公司，規(guī)格型號：XT-2000i）計數(shù)血液EOS 個數(shù)。

1.5 觀察指標(biāo)

①臨床療效。②日間、夜間咳嗽積分變化[10]：0 分為日間無咳嗽癥狀；1 分為日間偶爾出現(xiàn)咳嗽癥狀；2 分為日間偶爾出現(xiàn)咳嗽癥狀，對患兒活動影響輕微；3 分為日間咳嗽頻繁，嚴(yán)重影響患兒活動。③夜間咳嗽癥狀積分變化：0 分為夜間無咳嗽癥狀；1 分為臨睡前短暫咳嗽或夜間偶爾出現(xiàn)咳嗽；2 分夜間咳嗽，輕微影響患兒睡眠；3 分夜間咳嗽，嚴(yán)重影響患兒睡眠。④治療前后肺功能[第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）、 用力肺活量（forced vital capacity,FVC）及第1 秒用力肺活量占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）]。⑤血清IL-5、TNF-α、IL-8 及EOS、Eotaxin 水平。⑥對治療有效患兒隨訪6 個月，統(tǒng)計復(fù)發(fā)情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患兒治療總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.218，P=0.013），觀察組高于對照組。見表2。

2.2 兩組日間、夜間咳嗽積分比較

兩組治療前日間、夜間咳嗽積分比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而治療后日間、夜間咳嗽比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后日間、夜間咳嗽積分差值比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表3。

2.3 兩組肺功能指標(biāo)比較

兩組治療前FEV1、FVC 及FEV1/FVC 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而治療后FEV1、FVC 及FEV1/FVC 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后FEV1、FVC 及FEV1/FVC 差值比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表4。

表2 兩組臨床療效對比 [n =57，例（%）]

表3 兩組日間、夜間咳嗽積分變化 （n =57，分，±s）

表3 兩組日間、夜間咳嗽積分變化 （n =57，分，±s）

日間咳嗽積分夜間咳嗽積分差值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 2.51±0.29 1.20±0.21 1.31±0.24 2.82±0.12 0.94±0.13 1.88±0.12對照組 2.49±0.32 1.67±0.34 0.82±0.32 2.79±0.15 1.27±0.15 1.52±0.15 t 值 0.350 8.879 9.665 1.179 12.552 14.149 P 值 0.727 0.000 0.000 0.241 0.000 0.000組別差值

表4 兩組肺功能指標(biāo)比較 （n =57，±s）

表4 兩組肺功能指標(biāo)比較 （n =57，±s）

組別 FEV1/L FVC/L FEV1/FVC/%治療前 觀察組 0.98±0.21 1.27±0.24 77.17±3.02 對照組 1.02±0.19 1.30±0.31 78.46±4.29 t 值 1.067 0.578 1.856 P 值 0.289 0.565 0.066治療后 觀察組 1.77±0.28 1.94±0.35 91.24±5.32 對照組 1.53±0.23 1.77±0.29 86.44±4.54 t 值 5.001 2.824 5.182 P 值 0.000 0.006 0.000治療前后差值 觀察組 0.79±0.24 0.67±0.29 14.07±4.42 對照組 0.51±0.21 0.47±0.30 7.98±4.37 t 值 6.629 3.619 7.397 P 值 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組炎癥因子比較

兩組治療前血清IL-5、TNF-α 及IL-8 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而治療后血清IL-5、TNF-α 及IL-8 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后IL-5、TNF-α 及IL-8差值比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表5。

2.5 兩組血清EOS、Eotaxin 水平比較

兩組治療前血清EOS、Eotaxin 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而治療后血清EOS、Eotaxin 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后EOS、Eotaxin 差值比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組高于對照組。見表6。

表5 兩組血清IL-5、TNF-α 及IL-8 水平比較 （n =57，ng/L，±s）

表5 兩組血清IL-5、TNF-α 及IL-8 水平比較 （n =57，ng/L，±s）

組別 IL-5 TNF-α IL-8治療前 觀察組 150.01±25.05 132.45±31.57 458.30±89.42 對照組 146.78±21.52 129.02±28.03 463.28±78.38 t 值 0.738 0.613 0.316 P 值 0.462 0.541 0.752治療后 觀察組 112.68±16.56 92.89±21.37 279.57±63.26 對照組 128.68±18.54 115.68±27.05 368.07±54.02 t 值 4.859 4.991 8.032 P 值 0.000 0.000 0.000治療前后差值 觀察組 37.33±19.38 39.56±27.53 178.73±73.48 對照組 18.10±19.45 13.34±27.68 95.21±67.53 t 值 5.288 5.071 6.318 P 值 0.000 0.000 0.000

2.6 兩組患兒復(fù)發(fā)情況

觀察組治療有效54 例，失訪3 例，復(fù)發(fā)2 例；對照組治療有效45 例，失訪2 例，復(fù)發(fā)9 例。觀察組和對照組復(fù)發(fā)率分別為3.92%和20.93%。兩組復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.532，P=0.011），觀察組低于對照組。

表6 兩組血清EOS、Eotaxin 水平比較 （n =57，±s）

表6 兩組血清EOS、Eotaxin 水平比較 （n =57，±s）

Eotaxin/（ng/L）EOS/（×106 個/L）差值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 384.35±72.26 182.23±34.12 202.12±52.16 194.38±52.24 148.26±34.38 46.12±46.12對照組 371.52±68.42 231.68±48.35 139.84±53.34 189.18±47.38 171.27±41.36 17.91±45.31 t 值 0.973 6.309 3.303 0.557 3.230 3.294 P 值 0.333 0.000 0.000 0.579 0.002 0.001組別差值

3 討論

炎癥反應(yīng)引起的氣管高反應(yīng)是誘發(fā)CVA 主要因素，因此常用糖皮質(zhì)激素類藥物來抑制炎癥反應(yīng)、控制疾病進(jìn)展[11]。丙酸倍氯米松氣霧劑作為強(qiáng)效局部外用糖皮質(zhì)激素，可減少引起支氣管收縮物質(zhì)的合成及釋放、促使支氣管舒張。但長期實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單用丙酸倍氯米松氣霧劑等糖皮質(zhì)激素類藥物雖能降低CVA患兒氣道高反應(yīng)性，但有研究指出，單一霧化吸入糖皮質(zhì)激素尚無法有效阻止白三烯在CVA 患兒體內(nèi)的合成及釋放[12-13]。

白三烯作為重要致炎因子，在CVA 發(fā)生進(jìn)展過程中起著重要作用，其參與嗜酸性粒細(xì)胞等促炎癥細(xì)胞因子的聚集、收縮平滑肌及增加血管通透性等一系列重要環(huán)節(jié)。白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉不但能抑制白三烯和其受體結(jié)合，而且還能抑制肽素生長因子合成，減緩對嗜堿性、嗜酸性干細(xì)胞的促成熟作用，進(jìn)一步減輕氣道炎癥反應(yīng)、緩解氣道阻力，在哮喘及CVA 中取得的治療效果受到臨床重視。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，治療后日、夜間咳嗽積分低于對照組，且FEV1、FVC 及FEV1/FVC值較高，提示白三烯受體拮抗劑與丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合治療CVA，可快速改善患兒臨床癥狀及肺功能，提高臨床治療效果。白三烯受體拮抗劑、丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合可起到協(xié)同、互補(bǔ)作用，快速控制咳嗽癥狀及肺功能，提高臨床治療效果。

CVA 和哮喘發(fā)病機(jī)制十分相似，是由多種炎癥細(xì)胞及炎性介質(zhì)參與的氣道慢性炎癥，尤其以EOS 浸潤為主。EOS 是過敏反應(yīng)及免疫反應(yīng)過程極為重要的細(xì)胞，可導(dǎo)致哮喘患者肺組織損傷及功能紊亂[14]。同時近年來隨著臨床研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)Eotaxin 可招募EOS，并使其在肺中聚集，促使EOS 黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞，將其活化成顆粒蛋白、加快肺組織損傷及炎癥反應(yīng)，在EOS 活化、黏附及募集過程中發(fā)揮著重要作用[15-16]。本研究在常規(guī)血清炎癥IL-5、TNF-α 及IL-8 基礎(chǔ)上，對EOS、Eotaxin 進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后觀察組IL-5、TNF-α、IL-8、EOS 及Eotaxin 水平低于對照組，提示白三烯受體拮抗劑與丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合治療CVA，可降低血清EOS、Eotaxin水平，抗炎作用顯著。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后隨訪6個月，觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，白三烯受體拮抗劑與丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合治療CVA，可降低復(fù)發(fā)率。

綜上所述，白三烯受體拮抗劑與丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合治療CVA，可降低血清EOS、Eotaxin 水平；加強(qiáng)抗炎作用，快速改善患兒臨床癥狀及肺功能；提高臨床治療效果，降低復(fù)發(fā)率。本研究因時間原因，僅觀察8 周聯(lián)合用藥的治療效果。但有研究指出，糖皮質(zhì)激素與白三烯受體拮抗劑聯(lián)合治療12 周后與單一用藥相比，已不再具有優(yōu)勢[17]?；谝陨涎芯堪l(fā)現(xiàn)，臨床可考慮單一用藥或減量，其具體治療方案，還有待臨床依據(jù)患兒實(shí)際病情，進(jìn)一步深入研究。