吳麗娟

福建省立醫(yī)院干部特診一科，福建省福州市 350001

隨著經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展和生活方式的變化，2型糖尿病(T2DM)已日益增長(zhǎng)為全球流行病，嚴(yán)重威脅人類健康。糖尿病腎病是最常見的微血管并發(fā)癥，是慢性腎臟病和終末期腎臟病的主要原因。早期干預(yù)糖尿病腎病對(duì)老年患者延緩終末期腎病的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。維生素D是類固醇激素，有助于調(diào)節(jié)鈣和磷的代謝，并在維持骨骼健康方面發(fā)揮重要作用[1]。25(OH)D在血清中含量高、半衰期長(zhǎng)，可用作評(píng)估體內(nèi)維生素D狀態(tài)的指標(biāo)。研究表明腎內(nèi)腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活在糖尿病腎病進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[2]。維生素D通過其對(duì)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)作用，抑制RAS的活化，防止微量白蛋白尿?qū)е碌哪I臟內(nèi)皮損傷，從而在糖尿病腎病中起保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)隨著維生素D水平的降低，微量白蛋白尿的患病率有所增加[3]。微量白蛋白尿?qū)τ谠\斷早期糖尿病腎病有重要意義。本研究的目的是探討老年T2DM患者25(OH)D與ACR值的相關(guān)性，為糖尿病腎病的早期干預(yù)提供途徑，提高老年患者生活質(zhì)量及生存壽命。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年9月—2019年6月在我院內(nèi)分泌科住院的年齡≥60歲的T2DM患者98例，其中男54例，女44例。參照2012 年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診療指南推薦，根據(jù)尿白蛋白/肌酐比值(ACR)將 T2DM 患者分為三組。(1)正常蛋白尿組(ACR<30mg/g)44例，男21例，女23例，平均年齡(68.68±7.61)歲；(2)微量蛋白尿組(30mg/g≤ACR<300mg/g )28例，男16例，女12例，平均年齡(69.32±7.47)歲；(3)大量蛋白尿組(ACR≥300mg/g) 26例，男17例，女9例，平均年齡(68.62±7.23)歲。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1999年 WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，典型糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)加上隨機(jī)血糖檢測(cè)≥11.1mmol/L，或加上空腹血糖檢測(cè)≥7.0mmol/L，或加上葡萄糖負(fù)荷后2h血糖檢測(cè)≥11.1mmol/L。無(wú)糖尿病癥狀者，需改日重復(fù)檢查。排除1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥；嚴(yán)重感染；惡性腫瘤；慢性腎炎及其他腎臟疾?。桓喂δ懿蝗?；骨質(zhì)疏松癥；甲狀旁腺功能亢進(jìn)；自身免疫病；近期服用影響骨代謝藥物者。

1.2 研究方法 對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行詳細(xì)的病史采集、體格檢查，收集性別、年齡、病程、身高、體重、收縮壓(Systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(Diastolic blood pressure，DBP)指標(biāo)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(Body mass index，BMI)= 體重/身高2(kg/m2)。所有對(duì)象空腹?fàn)顟B(tài)(8～12h)并在次日上午 6—8時(shí)采集靜脈血，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(CHOL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸、血肌酐、血尿素氮、血鈣、血磷、尿肌酐、尿微量白蛋白，計(jì)算尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)25(OH)D、甲狀旁腺激素(PTH)，羅氏診斷試劑盒檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料和生化指標(biāo)比較 對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行的單因素方差分析結(jié)果顯示：25(OH)D在三組間有顯著性差異(P=0.000<0.05)：進(jìn)行兩兩比較，微量蛋白尿組、大量蛋白尿組的25(OH)D均顯著低于正常蛋白尿組(P<0.05)，大量蛋白尿組25(OH)D顯著低于微量蛋白尿組(P<0.05)。見表1。

表1 三組一般資料和生化指標(biāo)比較

注：與正常蛋白尿組比較，*P<0.05；與微量蛋白尿組比較，ΔP<0.05。1mmHg=0.133kPa。

2.2 各指標(biāo)與25(OH)D的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析，25(OH)D與ACR、收縮壓、CHOL、TG、LDL-C、尿酸、尿素氮、血肌酐、FBG、HbA1c、PTH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與血鈣呈正相關(guān)(P<0.001)，而與病程、BMI、舒張壓、HDL-C、血磷無(wú)明顯相關(guān)性。見表2。

表2 各指標(biāo)與25(OH)D的相關(guān)性分析

3 討論

我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，60歲以上老年人口數(shù)量達(dá)2.41億，占總?cè)丝?7.3%，預(yù)計(jì)到2050年前后，我國(guó)老年人口數(shù)將達(dá)到峰值4.87億。2017年，全世界估計(jì)有4.51億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年將增加到6.93億[4]，直接影響微血管并發(fā)癥的患病率。糖尿病是老年人高發(fā)的慢性病，糖尿病腎病是常見的微血管并發(fā)癥，是終末期腎病的最主要原因，致死率高，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，可以阻止和延緩其進(jìn)一步進(jìn)展為終末期腎病。

維生素D缺乏癥是一種全球性的健康問題，與幾種癌癥(如前列腺癌和結(jié)腸癌)、糖尿病、心血管疾病、高血壓、骨折和代謝綜合征的高風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，近年來受到人們的特別關(guān)注。維生素D可在肝臟中羥基化為25(OH)D，然后通過腎近端小管中的1α-羥化酶進(jìn)一步羥基化為1,25-二羥基維生素D，這是維生素D的生物活性形式[4]。25(OH)D是維生素D的一種形式，用于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，在骨代謝中起重要作用，通常用作評(píng)估體內(nèi)維生素D狀態(tài)的指標(biāo)。維生素D被認(rèn)為通過刺激胰島素合成和分泌，降低胰島素抵抗以及其經(jīng)典作用，在葡萄糖代謝中發(fā)揮重要作用[5]。有大量證據(jù)表明維生素D缺乏與T2DM發(fā)病率增加之間存在關(guān)聯(lián)，補(bǔ)充維生素D有助于優(yōu)化T2DM患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，可改善T2DM患者的血糖控制和胰島素抵抗[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖、HbA1c與25(OH)D呈負(fù)相關(guān)，表明維生素D水平可能通過促進(jìn)胰島素分泌和胰島素受體的刺激影響T2DM患者的血糖控制，或者糖尿病控制可能影響維生素D代謝[7]。需要進(jìn)一步的研究來測(cè)試維生素D替代對(duì)糖尿病血糖控制的治療效果。在評(píng)估血壓時(shí)，發(fā)現(xiàn)25(OH)D與收縮壓呈負(fù)相關(guān)，維生素D水平與高血壓之間存在密切關(guān)系。對(duì)照研究和薈萃分析顯示，高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加與低維生素D水平相關(guān)[8]。在Forman等人[9]的一項(xiàng)為期4年的前瞻性研究中，與血漿25(OH)D水平>30ng/ml的患者相比，血漿25(OH)D水平<15ng/ml的患者高血壓發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加3.18倍，血漿25(OH)D水平與高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。

糖尿病腎病的病理特征最初是腎小球和腎小管上皮肥大，基底膜增厚和過量的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。糖尿病腎病的主要臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性白蛋白尿和腎功能下降[10]。一些實(shí)驗(yàn)研究表明25(OH)D濃度可能對(duì)糖尿病腎病的進(jìn)展產(chǎn)生不利影響。與糖尿病野生型小鼠相比，敲除糖尿病小鼠維生素D受體基因后，因腎小球基底膜增厚和足細(xì)胞滲出而出現(xiàn)更嚴(yán)重的蛋白尿和腎小球硬化，觀察到25(OH)D可抑制高糖(HG)誘導(dǎo)的系膜及腎小球旁細(xì)胞RAS和TGF-β的激活[11]。另一項(xiàng)研究表明，25(OH)D部分拮抗晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)介導(dǎo)的小鼠足細(xì)胞中NFκB活化[12]。維生素D受體的腎臟保護(hù)作用機(jī)制包括抑制腎素—血管緊張素系統(tǒng)、抗炎癥、抑制腎纖維化形成、恢復(fù)線粒體功能、抑制自身免疫和腎細(xì)胞凋亡、減少蛋白尿等[13]。維生素D及其類似物治療可顯著改善腎功能，并為糖尿病腎病患者帶來顯著的生存優(yōu)勢(shì)。

ACR的增加是糖尿病腎病的主要臨床表現(xiàn)，可反映T2DM患者早期腎臟的變化[14]。在第三次健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES Ⅲ)隊(duì)列中，維生素D缺乏與白蛋白尿和腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[15]。腎功能不全可影響血清25(OH)D水平，研究證實(shí)慢性腎病患者血清25(OH)D水平較低[16]。還發(fā)現(xiàn)慢性腎病患者用維生素D治療可改善腎功能，降低ACR和改善估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)[17]。近年來，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究闡明，血清25(OH)D水平與糖尿病腎病密切相關(guān)，維生素 D 缺乏是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18-20]。本研究中，發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D與ACR值具有顯著的負(fù)相關(guān)性，微量蛋白尿組、大量蛋白尿組的25(OH)D均顯著低于正常蛋白尿組，大量蛋白尿組25(OH)D顯著低于微量蛋白尿組，隨著糖尿病腎病的嚴(yán)重程度不同以及ACR值的增加，T2DM患者的25(OH)D依次降低。與之前研究結(jié)果一致，說明血清25(OH)D水平與糖尿病腎病密切相關(guān)，可能可以反映糖尿病腎病的嚴(yán)重程度。且25(OH)D與腎功能指標(biāo)血肌酐、尿酸、尿素氮呈負(fù)相關(guān)，提示維生素 D 缺乏在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用。

綜上所述，25(OH)D水平與老年糖尿病患者的ACR值呈負(fù)相關(guān)，25(OH)D 水平可能可以反映糖尿病腎病的嚴(yán)重程度。低維生素D水平可能是糖尿病腎病可改變的危險(xiǎn)因素，臨床上應(yīng)密切監(jiān)測(cè)老年患者的25(OH)D水平變化，通過補(bǔ)充維生素D來保護(hù)胰島功能、降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、早期干預(yù)糖尿病腎病、延緩糖尿病腎病進(jìn)展，降低終末期腎病發(fā)生率，提高老年患者的生活質(zhì)量。然而，維生素D缺乏與糖尿病腎病之間的因果關(guān)系以及維生素D治療能否延緩糖尿病腎病進(jìn)展仍存在爭(zhēng)議，需要更多的其他后續(xù)研究來證實(shí)。