中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會結節(jié)性硬化協(xié)作組

結節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種由于TSC1或TSC2基因種系突變導致蛋白功能失活而引起的常染色體顯性遺傳性疾病，幾乎累及所有器官及系統(tǒng)，以腦、腎臟、皮膚、心臟和肺表現(xiàn)突出［1-2］。其中腎臟病變、癲癇及新生兒心臟橫紋肌瘤是TSC患者常見的死因。TSC的新生兒發(fā)病率為1/10000～1/6000，目前國內(nèi)尚缺乏相關的流行病學數(shù)據(jù)，推測有超過10萬的TSC患者［1］。TSC1或TSC2基因突變引起TSC1/TSC2復合體功能異常，對雷帕霉素靶蛋白復合體1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）解除抑制作用，通過促進細胞生長并抑制細胞自噬導致TSC的發(fā)生［1］。TSC患者的腎臟病變包括腎血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma，RAML）、腎臟囊性疾病和腎細胞癌，其中RAML可見于80%以上的TSC患者，成年患者中約80%的死亡是由于RAML破裂出血或腎臟相關并發(fā)癥所致［3-5］。2017年5月中華醫(yī)學會泌尿外科分會發(fā)表了國內(nèi)首部《結節(jié)性硬化癥相關腎血管平滑肌脂肪瘤診治專家共識》，顯著提高了國內(nèi)臨床醫(yī)師對結節(jié)性硬化癥相關腎血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex，TSC-RAML）的認識水平［6］。但是，在TSCRAML診療和管理過程中發(fā)現(xiàn)了一些亟待規(guī)范化和優(yōu)化的關鍵臨床問題，為此特制定本專家共識。

1 TSC的診斷

TSC的臨床表現(xiàn)在不同的個體中差異大，不同年齡和性別所面臨的主要臨床問題也存在差異。胎兒期及新生兒期以心臟橫紋肌瘤為主要臨床問題；嬰幼兒至學齡前時期患者往往因為癲癇或皮膚病變到醫(yī)院就診，認知障礙和自閉癥等結節(jié)性硬化癥相關神經(jīng)精神障礙（tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders，TAND）常是困擾兒童患者的主要問題；青少年時期RAML檢出頻率逐年上升，成為主要的臨床問題［7-8］。因此，在臨床診療過程中我們應該區(qū)分不同年齡階段的患者采取相應的診治策略和規(guī)范化隨訪，這對疾病的早期診斷和及時干預都有重要意義［7，9］?；蛐团c臨床表型也有一定相關性，TSC2基因突變患者較TSC1基因突變患者癥狀更嚴重［10-11］。

2012年國際TSC共識委員會制定了2個獨立的TSC診斷標準：臨床診斷和基因診斷［12］。臨床診斷主要依靠患者的11個主要特征和6個次要特征（表1），具有2個主要特征或1個主要特征+2個及以上次要特征均可確診為TSC；若僅具有1個主要特征或只有2個次要特征為可能診斷。在非病變組織中檢測出TSC1或TSC2基因致病性突變可以確診為TSC，推薦采用外周血標本進行基因檢測，但是基因檢測陰性不能排除TSC的診斷［12］。最新研究結果顯示，若無TSC1和TSC2基因外顯子突變時，可能是內(nèi)含子剪接突變或體細胞嵌合體突變所致，因此推薦覆蓋TSC1和TSC2基因全長的二代測序作為TSC患者的基因檢測方法［1，13］。

共識推薦意見：TSC的診斷優(yōu)先考慮“11+6”的臨床診斷，疑似病例、家系咨詢及育齡期患者建議完善覆蓋TSC1和TSC2基因全長的二代測序，但是基因檢測陰性不能排除TSC的診斷。對于所有初診TSC患者，強烈推薦完善包括腦、腎、肺和心臟等重要臟器的全面檢查和評估（圖1）。

表1 TSC的主要臨床特征和次要臨床特征

圖1 TSC患者診斷及全面評估流程圖

2 TSC-RAML的治療

RAML是由不同比例的異常新生血管、未成熟平滑肌細胞和脂肪細胞組成，超聲檢查可以作為初診可疑患者的篩查方法，CT和MRI均具有很好的準確性［14］。與散發(fā)性RAML相比，TSC-RAML腫瘤體積更大、雙側多發(fā)、更容易引起自發(fā)性出血［14-15］。TSC-RAML中上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（epithelioid angiomyolipoma，EAML）相對常見，影像學檢查懷疑結節(jié)性硬化癥相關上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（epithelioid angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex，TSC-EAML）時建議行帶保護鞘的細針穿刺活檢以明確病理學性質(zhì)，同時排除腎細胞癌的可能性［16-17］?？紤]到TSC-RAML患者需要頻繁的影像學隨訪和評估，我們推薦MRI作為TSC-RAML患者診斷及隨訪首選的影像學檢查方法。TSCRAML治療的總體原則是最大限度地保護腎臟功能，延長患者的高質(zhì)量生存時間。目前主要的治療方法包括mTOR抑制劑、栓塞和外科治療，需要注意的是，外科治療或栓塞具有侵襲性，在治療的同時也往往伴隨著腎單位的丟失［6，16］。本部分根據(jù)不同情況，分別闡述相應的治療及管理規(guī)范（圖2）。

圖2 TSC-RAML治療路線圖

2.1 選擇性動脈栓塞

在mTOR抑制劑應用于治療TSC-RAML之前，動脈栓塞治療是僅有的能夠預防性處理RAML的方法［18］。栓塞治療的主要問題在于完全閉塞RAML血流供應和保留正常腎臟組織血流供應之間的平衡關系，尤其是TSC-RAML往往具有雙側、多發(fā)的特點，單個病灶的栓塞并不能阻止其他病變的進展，栓塞也會帶來短期內(nèi)的并發(fā)癥，如栓塞后綜合征、急性腎衰和感染［19］。選擇性動脈栓塞前后使用類固醇激素可有效地改善栓塞后綜合征癥狀并起到抗炎作用，建議栓塞前靜脈給予甲強龍（250 mg/m2，最大劑量260 mg），栓塞后改為口服潑尼松（2 mg/kg，最大劑量60 mg/d），每隔2 d逐步減量至2周后停藥［20］。栓塞治療后短期復發(fā)率達24%，栓塞治療還會加速腎功能的丟失［21］。最近的一項研究證實，即使預防性地使用栓塞治療TSC-RAML，其長期療效和預后依然欠佳，因此選擇性動脈栓塞治療更適宜于TSC-RAML急性破裂出血的緊急處理［22］。TSC-RAML腫瘤內(nèi)部存在直徑＞5 mm的微小動脈瘤是誘發(fā)腫瘤破裂出血的重要因素［23］。2012年國際TSC共識委員會推薦選擇性動脈栓塞+類固醇激素作為TSC-RAML破裂出血的一線治療方法，對于無癥狀的TSCRAML僅作為二線可選方案［16］。

共識推薦意見：選擇性動脈栓塞+類固醇激素是TSC-RAML破裂出血的一線治療方案，腫瘤內(nèi)有直徑＞5 mm的微小動脈瘤的患者可以考慮選擇性動脈栓塞+類固醇激素治療；對于無癥狀的TSC-RAML，選擇性動脈栓塞+類固醇激素僅作為二線可選治療方案。

2.2 mTOR抑制劑

2.2.1 mTOR抑制劑治療TSC-RAML的臨床研究

2008年，Bissler等［24］開展的一項為期24個月的非隨機、開放性Ⅱ期臨床試驗，納入了19例TSC-RAML患者和6例散發(fā)性淋巴管肌瘤病合并RAML患者，首次證實西羅莫司可有效地縮小TSC-RAML，但是停止用藥后腫瘤又繼續(xù)生長。隨后相繼有3項西羅莫司治療TSC-RAML的小樣本Ⅱ期臨床試驗亦再次證實了西羅莫司的短期有效性和安全性［25-27］。

EXIST-2為一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心Ⅲ期臨床試驗，納入118例至少1個RAML直徑≥3 cm的TSC-RAML成年患者或散發(fā)性淋巴管肌瘤病合并RAML患者，按2∶1比例隨機分組，分為依維莫司治療組和安慰劑組，以RAML緩解率（RAML總體積縮小50%以上）為主要研究終點［28］。核心期（中位治療時間8.7個月）的結果顯示：依維莫司組RAML緩解率達42%，安慰劑組RAML緩解率為0%（P＜0.001），依維莫司組RAML緩解的中位時間為2.9個月［28］。開放期允許安慰劑組的患者接受依維莫司治療，最終共有112例TSC-RAML患者接受依維莫司治療，中位治療時間46.9個月，RAML緩解率提高至58%［29］。治療期間依維莫司組蛋白尿、血清肌酐升高、急慢性腎功能衰竭的發(fā)生率均明顯低于安慰劑組，不良反應的發(fā)生率及嚴重程度均隨著治療時間的延長明顯減少或降低，因為藥物不良反應而停藥的比例極低［28-29］。2018年，Cai等［30］正式公布的研究結果證實了依維莫司在中國TSC-RAML患者中的療效和安全性，RAML緩解的中位時間為3個月，治療3、6、12個月的RAML緩解率分別為52.9%、58.8%、66.7%，皮膚病變緩解率亦達到37.5%?；贓XIST-2和中國的臨床研究中的數(shù)據(jù)，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）分別于2012年和2016年正式批準依維莫司治療不需立即手術的TSC-RAML成人患者。

共識推薦意見：無臨床癥狀、生長中的RAML最大直徑＞3 cm的成年TSC-RAML患者，優(yōu)選依維莫司一線治療。

2.2.2 TSC-RAML應用mTOR抑制劑治療的療效評估及預測

EXIST-2研究顯示出依維莫司治療TSCRAML的有效性及安全性，但在長期治療的情況下仍然有約40%的患者腫瘤靶病灶體積縮?。?0%，因此，治療前尋找一些療效預測指標引起了臨床醫(yī)師的關注［29］。EXIST-2研究顯示，血漿VEGF-D的基線水平與患者接受依維莫司治療的療效有一定相關性［28］，這與之前西羅莫司在一項Ⅱ期臨床研究中的發(fā)現(xiàn)相似［27］。最新的研究顯示，依維莫司治療效果與TSC1或TSC2基因突變類型、突變位點及突變模式無明顯相關性［31］。多項研究顯示，TSC-RAML靶病灶成分構成與mTOR抑制劑治療效果密切相關，含脂肪成分少的靶病灶從依維莫司治療中獲益更明顯［32-33］。

共識推薦意見：TSC1和TSC2基因突變以及未能檢測出TSC1或TSC2基因突變的TSC-RAML患者接受依維莫司治療均有效，其療效與TSC1或TSC2基因突變無明確相關性；TSC-RAML靶病灶脂肪成分少提示從依維莫司治療中獲益更明顯。

2.2.3 TSC-RAML應用mTOR抑制劑長期治療模式探索

mTOR抑制劑的長期使用一方面可導致患者不良反應持續(xù)，另一方面也增加患者的經(jīng)濟負擔，因此TSC-RAML長期治療模式一直是臨床關注的重點。目前多項臨床研究均顯示，停用mTOR抑制劑后，靶病灶RAML都會出現(xiàn)不同程度的增長，提示單純停藥后TSC-RAML存在進展的風險［24，30，34］。日本學者Hatano等［35］探索了依維莫司間歇性治療模式，依維莫司有效控制TSC-RAML后停藥，待RAML增長至基線水平的70%時，再次啟用依維莫司治療，其療效依然可靠且不良反應發(fā)生率及嚴重程度均較首次使用減輕。Wei等［36］研究嘗試了低劑量依維莫司治療模式，在保證血藥谷濃度＞8 ng/mL的前提下，可以兼顧臨床療效和減少不良反應。

共識推薦意見：在不良反應可控的前提下，優(yōu)先推薦長期足量使用依維莫司，不建議長時間停用依維莫司；在足量治療維持時間＞6個月的基礎上，可以試行間歇性治療模式或低劑量治療模式（低劑量治療需要監(jiān)測血藥谷濃度，參考值＞8 ng/mL），嚴密隨訪，監(jiān)測療效和安全性。

2.3 外科及其他治療

外科手術在TSC-RAML患者個體化治療中占據(jù)一席之地，尤其是對于mTOR抑制劑治療無效或進展的TSC-RAML及惡性潛能的TSC-EAML［16］。有研究者報道了依維莫司術前治療的初步經(jīng)驗，對于單個大體積腫瘤的TSCRAML患者，可以選擇性嘗試依維莫司術前治療聯(lián)合保腎手術，但是其長期獲益結果依然有待進一步研究證實［37］。對TSC-EAML患者建議手術后繼續(xù)接受依維莫司輔助治療，或采用依維莫司術前治療聯(lián)合保腎手術和術后依維莫司輔助治療的“三明治”療法，腎切除術為二線可選方案［30，38］。對于部分破裂出血風險較高的TSCRAML患者，局部射頻及微波消融治療也可采用，但是有關術后遠期腎臟功能評估的試驗數(shù)據(jù)目前尚不多，應該盡量避免腎切除術等易導致腎功能不全的手術［39-40］。

共識推薦意見：對于mTOR抑制劑治療無效或進展的TSC-RAML或TSC-EAML，可以考慮外科手術治療，以保腎手術治療為主，盡量避免腎切除術；依維莫司可以用于少部分在治療上具有高度挑選的TSC-RAML患者（孤立的或數(shù)目少的大體積RAML）的術前治療，但是需要跟患者及家屬充分交代圍手術期腎單位喪失的風險。

3 TSC-RAML的管理與隨訪

3.1 TSC-RAML最大直徑≤3 cm患者的主動監(jiān)測及隨訪

RAML病理組織學大多是良性的，RAML較小時，發(fā)生腫瘤破裂出血的風險較低［41-42］。與散發(fā)RAML患者相比，TSC-RAML患者的腫瘤生長速度更快，如果RAML持續(xù)增大壓迫正常的腎組織可出現(xiàn)腎素依賴的原發(fā)性高血壓及腎功能不全，因此需要主動監(jiān)測腎功能和血壓［16］。RAML最大直徑≤3 cm且無明顯不適癥狀患者，尤其是對未成年患者合適的處理方式是主動監(jiān)測。主動監(jiān)測更需要密切監(jiān)測腫瘤的爆發(fā)性增長及惡性潛能。

共識推薦意見：對無臨床癥狀且RAML最大直徑≤3 cm的TSC-RAML患者，尤其是對未成年患者，建議主動監(jiān)測，每1～3年進行腹部MRI評估RAML病變進展，每年至少評估1次腎功能并監(jiān)測血壓。

3.2 TSC-RAML患者應用mTOR抑制劑的安全性管理

在TSC-RAML患者接受mTOR抑制劑治療之前，應該充分討論并告知患者獲益和潛在風險，并提供可能出現(xiàn)的不良反應相對應的處理建議［16，43］。推薦依維莫司10 mg/d，并根據(jù)患者肝功能、不良反應及藥物相互作用調(diào)整劑量，有條件的單位應主動監(jiān)測血藥濃度并規(guī)律隨訪復查。在TSC-RAML患者接收依維莫司治療期間，推薦起始2周、6周、12周，其后每3～6個月密切隨訪評估安全性、血壓及腎功能變化情況，推薦在3、6個月及其后的每6個月行腹部MRI檢查評估靶病灶的體積變化［28］。

臨床研究數(shù)據(jù)顯示，依維莫司治療TSCRAML患者的常見不良反應包括口腔炎、鼻咽炎、皮疹、頭痛、咳嗽和高膽固醇血癥，女性患者還會出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)；但都以1～2級為主，3～4級較少［28，30，44］。1～2級不良反應一般不需要調(diào)整依維莫司劑量，部分2級（如口腔炎）和3級不良反應可以考慮減量或暫停依維莫司，減量時建議減為之前劑量的50%，發(fā)生4級不良反應時應及時終止治療，并采取適當?shù)奶幚泶胧?3］?？谇谎壮０l(fā)生在治療開始后的1個月內(nèi)，早期積極的口腔炎預防和治療有助于增強患者依從性，預防性使用含激素類漱口水可顯著降低口腔炎的發(fā)生率及嚴重程度，建議使用0.5 mg/5 mL無乙醇地塞米松溶液，每次10 mL含漱2 min后吐出，每天重復4次，持續(xù)8周［43］。依維莫司具有免疫抑制的特性，雖然EXSIT-2研究中依維莫司組感染發(fā)生率并未高于安慰劑組，但是接受依維莫司治療的患者依然應該警惕感染的風險，經(jīng)常清潔洗手和保證食物準備區(qū)域的清潔有助于降低感染的發(fā)生率［43］。非感染性肺炎發(fā)生率低，EXSIT-2研究只有1例患者出現(xiàn)非感染性肺炎（2級），在中斷依維莫司治療14 d后恢復正常。依維莫司治療過程中出現(xiàn)新的或惡化的呼吸系統(tǒng)癥狀，應先考慮排查非感染性肺炎的可能性，建議邀請?？漆t(yī)師會診，早期識別和積極管理非常重要，非感染性肺炎的常用治療方法是皮質(zhì)類固醇和抗生素治療［43］。女性患者出現(xiàn)的月經(jīng)失調(diào)大多數(shù)為1級或2級，一般不需要對癥處理。個別患者出現(xiàn)持續(xù)大量的月經(jīng)時，建議暫停依維莫司治療，待月經(jīng)結束后再行治療。如果閉經(jīng)時間較長還需要排除妊娠［43］。持續(xù)最大可耐受劑量依維莫司治療6個月后腫瘤仍然進展，或經(jīng)過劑量調(diào)整后腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）仍然惡化（＜30 min/L）、嚴重蛋白尿（＞3 g/L）或其他不可耐受的不良反應，需要考慮停止依維莫司治療［43］。

共識推薦意見：依維莫司治療前應充分評估，推薦劑量10 mg/d，根據(jù)肝功能、不良反應及藥物相互作用調(diào)整劑量，有條件的單位可以監(jiān)測血藥谷濃度；依維莫司治療期間，推薦起始2周、6周、12周，其后每3～6個月密切隨訪評估安全性、血壓及腎功能變化情況，推薦在3、6個月及其后的每6個月行腹部MRI檢查評估靶病灶的體積變化；依維莫司治療的不良反應以1～2級為主，早期積極地預防不良反應和管理有助于增強患者依從性以達到最佳的治療效果。

3.3 侵襲性治療后和特殊人群的監(jiān)測和隨訪

選擇性動脈栓塞治療或外科治療后TSCRAML患者，如不使用依維莫司，則需要更加嚴密的監(jiān)測，每3～6個月復查腹部MRI檢查監(jiān)測RAML體積變化，并監(jiān)測腎功能和血壓。懷孕期間的TSC-RAML患者RAML自發(fā)性破裂出血的風險顯著增加，建議育齡期女性在服用依維莫司期間避免懷孕；有研究顯示，對TSC-RAML孕婦行依維莫司治療可降低因RAML破裂出血而危及生命的風險，但目前關于依維莫司對胎兒影響的數(shù)據(jù)累積有限，孕期使用依維莫司治療TSC-RAML的風險仍不明確［45］。新診斷的TSC-RAML孕婦，建議在安全的前提下保守治療并嚴密隨訪。TSC-RAML在青少年/成年早期生長速度明顯加快，建議每年復查腹部MRI檢查評估腎臟病變，并監(jiān)測血壓及腎功能［22，41］。

共識推薦意見：侵襲性治療的TSC-RAML患者，若未接受依維莫司治療，需要更加嚴密的隨訪及監(jiān)測，推薦每3～6個月復查腹部MRI檢查評估腎臟病變變化情況；對于TSC-RAML孕婦和青少年患者，推薦在安全的前提下保守治療并嚴密隨訪。

4 結語與展望

隨著人們對TSC-RAML認識的不斷加深以及mTOR抑制劑的出現(xiàn)，目前已可有效地控制TSCRAML腫瘤且降低其破裂出血的風險，并顯著改善患者的生活質(zhì)量。對于TSC-RAML的認識是一個不斷發(fā)展的過程，時至今日關于TSC仍有很多亟待探索和解決的問題，這也是我們這一代臨床醫(yī)師和科學工作者的任務和目標。今后需進一步加深對于TSC-RAML診治和管理的認識，促進國內(nèi)TSC-RAML的規(guī)范診療及管理。