周昌明，莫 淼，袁 晶，沈 潔，王澤洲，張志紅，朱 驥，秦一雨，鄭 瑩，吳 炅，郭小毛

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

3.上海眾訪信息技術(shù)有限公司，上海 200092；

4.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

惡性腫瘤是全球重大的公共健康問題。每年全球新發(fā)惡性腫瘤1810萬例，960萬人因惡性腫瘤而死亡［1］。中國由于龐大的人口基數(shù)，擁有全球最大的惡性腫瘤患者人數(shù)，據(jù)估計(jì)我國2018年惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)為428.5萬人，死亡286.5萬人，而5年內(nèi)診斷為惡性腫瘤目前仍存活的病例數(shù)更是高達(dá)782.8萬［2］。面對持續(xù)增長的惡性腫瘤現(xiàn)患數(shù)量，需要更多的資料和證據(jù)來了解其生存狀況和醫(yī)療需求，以更好地配置衛(wèi)生資源，提供有效的醫(yī)療服務(wù)。

惡性腫瘤患者生存率是評價(jià)其治療水平的重要指標(biāo)。我國國務(wù)院辦公廳頒布的《中國慢性病防治中長期規(guī)劃（2017—2025年）》中明確提出到2020年和2025年，癌癥總體的5年生存率要在基線30.9%的水準(zhǔn)上分別提高5%和10%［3］。而作為發(fā)達(dá)地區(qū)的上海，《上海市防治非傳染性疾病中長期規(guī)劃（2018—2030年）》更是提出癌癥總體5年生存率2030年達(dá)到59%的目標(biāo)［4］。

對大規(guī)模腫瘤患者生存數(shù)據(jù)進(jìn)行持續(xù)跟蹤與評估，可以展現(xiàn)惡性腫瘤治療的進(jìn)展，評價(jià)其防控策略實(shí)施效果。全球?qū)用嫔?，CONCORD-3項(xiàng)目提供了國際上超過71個(gè)國家3750萬患者15年的生存數(shù)據(jù)，為全球各國各類腫瘤的生存數(shù)據(jù)提供了基于人群的生存數(shù)據(jù)［5］。我國部分腫瘤登記點(diǎn)的匯總數(shù)據(jù)顯示，近年來我國人群惡性腫瘤5年相對生存率也在穩(wěn)步提升［6］。

依靠腫瘤登記制度，可以有效收集生存數(shù)據(jù)?，F(xiàn)行腫瘤登記的類型主要分為以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記和以醫(yī)院為基礎(chǔ)的腫瘤登記［7］。以醫(yī)院為基礎(chǔ)的腫瘤登記的優(yōu)勢在于能及時(shí)、方便地獲得惡性腫瘤患者的醫(yī)學(xué)記錄和原始的病例資源，并可收集到比以人群為基礎(chǔ)的登記系統(tǒng)更為廣泛、詳細(xì)及可靠的信息資料，數(shù)據(jù)具有良好的準(zhǔn)確性［8］。美國監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫是一個(gè)具有代表性的知名數(shù)據(jù)庫，詳盡記錄了美國超過40年以來惡性腫瘤患者個(gè)人信息、腫瘤信息、治療情況和死亡原因等信息［9］，該數(shù)據(jù)庫每3年發(fā)布美國癌癥現(xiàn)患、發(fā)病和生存情況，為公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)更好地服務(wù)惡性腫瘤幸存者、減輕美國的惡性腫瘤負(fù)擔(dān)提供決策的數(shù)據(jù)支持［10］。

作為大規(guī)模、面向全國的腫瘤醫(yī)療中心，跟蹤并了解每例腫瘤患者的生存情況可以為評估治療效果、協(xié)助科研、預(yù)測患者預(yù)后提供有力證據(jù)支持。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院是一所集醫(yī)療、教學(xué)、科研、預(yù)防為一體的三級甲等腫瘤?？漆t(yī)院，是上海地區(qū)腫瘤登記的發(fā)源地［4］。目前每年醫(yī)院住院量超過8萬人次，門診量超過140萬人次。自2009年7月起，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院對全院住院治療的惡性腫瘤患者進(jìn)行登記和生存隨訪，收集其生存、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移等情況，建立起惡性腫瘤患者生存數(shù)據(jù)庫［11］。

本研究總結(jié)了2008年1月1日—2017年12月31日在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診為惡性腫瘤并接受住院治療的患者的隨訪資料，按瘤別、年齡別、性別和首次治療時(shí)間等描述了患者的生存情況，以期積累真實(shí)世界的惡性腫瘤患者生存數(shù)據(jù)，從側(cè)面反映我國近年來惡性腫瘤的治療效果。

1 材料和方法

1.1 研究對象

納入研究的患者為首次治療日期在2008年1月1日—2017年12月31日住院治療的惡性腫瘤患者，共計(jì)202542例。其中單純手術(shù)治療患者的首次治療時(shí)間為手術(shù)時(shí)間，新輔助治療患者首次治療時(shí)間為首次開始新輔助治療時(shí)間，其它治療患者首次治療時(shí)間為入院時(shí)間。

1.2 隨訪計(jì)劃

患者出院滿1年后進(jìn)行首次隨訪，其中肺癌、食管癌、肝癌、膽囊癌和胰腺癌患者的隨訪周期為半年，其余癌種的隨訪周期為1年，直至死亡發(fā)生終止隨訪。

完全隨訪指隨訪期間所有的隨訪間隔和隨訪資料記錄符合隨訪計(jì)劃，具體包括以下四種情況：①隨訪到死亡；② 隨訪滿10年仍存活；③隨訪時(shí)長在5～10年，且近2年內(nèi)有過隨訪記錄；④ 隨訪時(shí)間不滿5年，且在近1年內(nèi)有過隨訪記錄。

1.3 結(jié)局資料收集方式

通過3種方式收集患者的結(jié)局資料，包括病史資料收集、電話隨訪及死因數(shù)據(jù)鏈接。病史資料收集是從患者出院后滿1年開始，按隨訪計(jì)劃規(guī)定的時(shí)間段，通過查詢其門診及住院病歷信息，判斷患者是否有復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)事件，基于其門診和住院病歷信息收集末次隨訪時(shí)間。電話隨訪指在隨訪計(jì)劃規(guī)定的時(shí)間段內(nèi)，患者如沒有復(fù)診記錄，由專職隨訪人員按照病史上的聯(lián)系方式聯(lián)系患者或家屬，通過電話問詢并記錄隨訪信息。死因數(shù)據(jù)鏈接指通過與各相關(guān)省級疾病預(yù)防控制中心的腫瘤登記系統(tǒng)和死因登記系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)鏈接和匹配，獲得患者死亡結(jié)局資料，包括死亡時(shí)間和死亡原因。

生存隨訪收集的資料包括患者基本信息（性別、年齡、是否復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院初治、腫瘤分組、首次治療時(shí)間）和隨訪信息（是否發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位、是否發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤及時(shí)間、是否死亡、死亡時(shí)間及末次隨訪時(shí)間）。隨訪統(tǒng)計(jì)時(shí)間截至2019年11月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本次統(tǒng)計(jì)的24個(gè)病種對應(yīng)的ICD-10編碼如下：頭、頸部C00-10,C12-C14；鼻咽C11；食管C15；胃C16；小腸C17；結(jié)直腸C18-21；肝C22；膽C23-C24；胰C25除外C25.4；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤C25.4；肺C34；骨和軟組織C40-42,C45-C49；惡性黑色素瘤C43-C44；乳腺C50；子宮頸C53；子宮體C54-C55；卵巢C56；前列腺C61；腎C64；膀胱C67；中樞神經(jīng)系統(tǒng)C70-C72；甲狀腺C73；淋巴瘤C81-85、C96；其它。

全死因死亡在生存分析中作為終點(diǎn)事件，未發(fā)生終點(diǎn)事件及未知終點(diǎn)事件的患者，在末次隨訪時(shí)間點(diǎn)按刪失數(shù)據(jù)處理。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)采用觀察生存率，即總生存率（overall survival，OS）。生存時(shí)間定義為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院首次治療時(shí)間到死亡（全死因死亡）或刪失的時(shí)間。

應(yīng)用壽命表法進(jìn)行估計(jì)，用累計(jì)生存概率對各個(gè)病種生存率的點(diǎn)估計(jì)和95% CI進(jìn)行估計(jì)，以性別、年齡組、首次治療時(shí)間分層估計(jì)各瘤別的1年、3年和5年OS及其95% CI。采用Kaplan-Meier生存曲線繪制各病種的總體生存曲線。

1.5 數(shù)據(jù)質(zhì)量

納入分析的觀察對象總計(jì)202542例，隨訪觀察到死亡50738例，占25.1%。192074例患者接受過至少1次隨訪，占94.8%；151101例患者的隨訪達(dá)到隨訪計(jì)劃要求，完全隨訪比例為74.6%；整體中位隨訪時(shí)間為50.0個(gè)月（表1）。

2 結(jié)果

所有202542例患者的1年、3年、5年OS分別為89.8%、77.4%和71.0%；男性患者5年OS為58.8%，女性患者為78.7%；年齡≤44歲、45～54歲、55～64歲、65～74歲和＞75歲患者5年OS分別為85.8%、75.9%、65.0%、55.6%和46.1%。

常見的惡性腫瘤中，5年OS（95% CI）以甲狀腺癌最高，為98.6%（98.4%～98.8%），胰腺癌最低，為11.4%（10.4%～12.5%）。各病種總生存曲線詳見圖1。

表1 2008—2017各年診治患者數(shù)量以及隨訪數(shù)據(jù)質(zhì)量Tab.1 2008—2017 follow-up visit data quality

圖1 各分組惡性腫瘤Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curve in all categories

除甲狀腺癌外，男性常見惡性腫瘤病例的5年OS以前列腺癌最高，為80.4%，其次分別是鼻咽癌（77.7%）、腎癌（74.1%）和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（73.7%）。男性5年OS最低的是胰腺癌（9.4%），其次是肝癌（22.9%）、膽囊癌（24.4%）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤（31.7%），男性肺癌、食管癌和小腸癌的5年OS均在40%左右。

除甲狀腺癌外，女性常見惡性腫瘤病例的5年OS以乳腺癌最高，為89.2%、其次分別是鼻咽癌（84.8%）、子宮體癌（84.0%）和子宮頸癌（83.0%）。女性5年OS最低的是胰腺癌（14.3%），其次是肝癌（20.1%）、膽囊癌（23.8%）和卵巢癌（47.3%）。女性在頭頸部、鼻咽、食管、肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和淋巴瘤的生存情況均顯著優(yōu)于男性（表2）。

表2 惡性腫瘤患者按性別的OS（2008—2017）Tab.2 OS of cancer inpatients (2008—2017),by gender

續(xù)表2

各個(gè)病種的OS總體趨勢隨著年齡增加而下降，但在胃癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中，≤44歲年齡組比45～54年齡組5年OS略差（表3）。

表3 惡性腫瘤患者按年齡別的OS（2008-2017）Tab.3 OS of cancer inpatients (2008-2017),by age groups

續(xù)表3

續(xù)表3

續(xù)表3

相比2008—2012年，2013—2017年首次治療患者的5年OS，除了乳腺癌［90.0%（89.5%～90.5%）vs88.2%（87.7%～88.8%）］、肺癌［55.9%（54.6%～57.3%）vs39.9%（38.4%～41.3%）］和腎癌［80.7%（78.8%～82.7%）vs72.6%（70.0%～75.25%）］有顯著提升以外，其它瘤種未見明顯變化（表4）。

表4 惡性腫瘤患者按時(shí)期的OS（2008—2017年）Tab.4 OS of cancer inpatients (2008—2017),by periods

3 討論

本研究是目前國內(nèi)首個(gè)病例數(shù)超20萬的單中心、大規(guī)模、多病種的惡性腫瘤長期隨訪生存報(bào)告，對近10年來醫(yī)院環(huán)境下惡性腫瘤患者生存情況進(jìn)行了客觀描述，為了解我國惡性腫瘤診治效果提供基礎(chǔ)資料。

在20多萬例患者中，超過七成的惡性腫瘤患者可以獲得超過5年的生存期，即使是75歲以上的老年人，5年OS都能達(dá)到46.1%，表明經(jīng)過規(guī)范的治療，大部分惡性腫瘤患者可以獲得較為理想的預(yù)后。然而，肝膽胰部位的惡性腫瘤預(yù)后仍非常差，盡管經(jīng)過規(guī)范的治療，5年OS仍較低。值得注意的是，胰腺癌、肝癌、膽囊癌、食管癌、肺癌和淋巴瘤等預(yù)后較差的惡性腫瘤在醫(yī)院環(huán)境的生存情況和人群的生存資料數(shù)據(jù)有著相對較大的差異［6］，彰顯了規(guī)范治療對于惡性腫瘤患者的重要性。

不同性別在惡性腫瘤的總體生存上存在巨大差異，除去發(fā)病瘤別的差異以外，即使在同一類腫瘤中，女性也在大部分瘤種中的5年OS優(yōu)于男性。造成這一差異的原因除了本身的生理差異之外，主要與診斷時(shí)期別、治療方式［10］及治療順應(yīng)性［12］有關(guān)。男女性不同的生活方式如吸煙、飲酒、飲食偏好和運(yùn)動(dòng)等方面的不同，也可能導(dǎo)致預(yù)后存在差異［13］。

隨著時(shí)期的變化，生存率改善的情況在不同病種中有所不同。如乳腺癌生存率的提高，可能主要?dú)w功于治療方法的進(jìn)步，尤其是對激素受體陽性和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性的患者（如芳香化酶抑制劑和曲妥珠單抗的使用）［10］，也有一部分歸功于乳腺癌篩查，使得更多的患者在更早期得到診斷。早診早治所帶來的生存獲益在肺癌中是最顯著的，在引入低劑量CT篩查之后，上海市人群尤其是女性的肺癌發(fā)現(xiàn)率大幅度上升［14］，早期比例大幅提高，在生存率上則表現(xiàn)為肺癌患者5年OS由2008—2012年的39.9%迅速上升至2013—2017年的55.9%，且女性生存率遠(yuǎn)高于男性。人群數(shù)據(jù)中無論是中、韓等東亞國家還是美、加、澳等西方發(fā)達(dá)國家肺癌的5年OS都普遍為20%～30%［5］。

本研究基于醫(yī)院腫瘤登記的患者，與以人群為基礎(chǔ)的生存資料不宜直接比較。2013—2017年診治的患者由于中位隨訪時(shí)間較短，數(shù)據(jù)成熟度尚不足，在與2008—2012年時(shí)間段相比較時(shí)可能存在一定的偏倚。此外，患者的完全隨訪率還有進(jìn)一步提升的空間，未來如能提升至80%，將進(jìn)一步提升數(shù)據(jù)質(zhì)量。本研究納入了所有住院治療的惡性腫瘤患者，未排除外院治療失敗再次就診的患者，因此會(huì)低估實(shí)際在本院初治患者的生存情況。

除性別、年齡和診治時(shí)期之外，腫瘤分期、組織學(xué)分型、治療方式等影響惡性腫瘤患者預(yù)后的因素，由于涉及病種廣泛，資料收集完整性和可及變量限制，不足以在本文中作詳細(xì)分析。在往后各瘤別的專題報(bào)告中，對部分病種結(jié)合主要預(yù)后影響因素將予以進(jìn)一步詳細(xì)的分類和描述，更為詳細(xì)的分組可以彌補(bǔ)人群登記資料分類過粗的缺陷，并提供部分發(fā)病率較低的惡性腫瘤的生存率資料。

惡性腫瘤患者的生存資料對改善相關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)提供重要依據(jù)，基于這些資料的研究可以提供更多證據(jù)來改善臨床決策、提高服務(wù)能力。目前我國人群的惡性腫瘤患者生存研究尚處于起步階段。未來，隨著信息科技的不斷完善，將有機(jī)會(huì)建立更為全面、顆粒度更細(xì)化的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫。而隨著光學(xué)字符識(shí)別（optical character recognition，OCR）技術(shù)和人工智能、語義識(shí)別技術(shù)的不斷完善，生存隨訪的工作效率也有望不斷提升。在結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫和大規(guī)模長期隨訪工作的支持下，將有助于對醫(yī)院生存數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步分析，校正更多混雜因素，更為客觀地分析影響惡性腫瘤生存的因素，為進(jìn)一步提升腫瘤患者的生存率和生存質(zhì)量提供證據(jù)支持。