樊冬杰，黃玉偉

作者單位：上海市第一人民醫(yī)院寶山分院消化內科，上海 200940

十二指腸潰瘍（duodenal ulcer，DU）是一種常見的胃腸疾病，95%的DU 病人伴有幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染；胃酸分泌過多是導致Hp感染的主要病因，臨床上一致認為根治Hp是治愈DU的前提［1］。目前，Hp根治方案較多，其目的是通過抑制胃酸分泌來緩解潰瘍癥狀，既往臨床多采用質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）+2種抗生素的三聯(lián)療法。近年研究表明，加用膠體果膠鉍的四聯(lián)療法（奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍）治療DU療效較好［2］。方灑等［3］研究表明，四聯(lián)療法再加用含胃黏膜保護劑（鋁碳酸鎂）五聯(lián)方案對Hp的根治療效優(yōu)于三聯(lián)療法，并發(fā)癥發(fā)生率低于四聯(lián)療法。本研究對Hp感染并DU病人給予奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍四聯(lián)療法聯(lián)合鋁碳酸鎂治療方案，探討其對病人胃竇炎癥程度、炎癥介質水平、胃腸激素水平及血清環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）水平的影響，以期為Hp 感染并DU病人尋找更好的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取上海市第一人民醫(yī)院寶山分院消化內科2014年8月至2017年2月接診的Hp感染并DU 病人240 例，男130 例，女110 例，年齡范圍為35～65 歲，年齡（43.41±5.93）歲。采用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0生成240個隨機數(shù)字進行分組，分組卡片裝入不透明密封信封中，予以編號，根據病人入院先后順序，從小到大依次選擇信封，并按編號入組。觀察組120 例，男66 例，女54 例，年齡（42.77±5.96）歲，病程范圍為9～25個月，病程（16.83±4.77）月；對照組120例，男64例，女56例，年齡（43.51±5.84）歲，病程范圍為9～26 個月，病程（17.06±4.82）月。兩組性別、年齡、病程比較，均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：（1）符合DU 的診斷標準［4］；（2）均經過胃鏡檢查確診為DU；（3）Hp 經14C 尿素呼氣試驗（14C-UBT）檢查均為陽性；（4）先前未接受過DU 的Hp 根治療法；（5）腎功能檢查無異常；（6）均簽署知情同意書。排除標準：（1）有胃腸道手術史者；（2）有嚴重心、肝、肺疾病者；（3）有消化性潰瘍并發(fā)癥者；（4）有相關藥物過敏史者；（5）妊娠期哺乳期婦女；（6）有消化道手術史者；（7）依從性差者。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 治療方法對照組：給予四聯(lián)Hp根除治療，方案如下：奧美拉唑（常州四藥制藥有限公司，生產批號H20023053，20 mg）每次20 mg，每天2次；阿莫西林（瑞陽制藥有限公司，生產批號H37022291，0.5 g）每次1.0 g，每天2 次；克拉霉素（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，生產批號H10970032，250 mg）每次500 mg，每天2次；膠體果膠鉍（山西振東安特生物制藥有限公司，生產批號H20058476，100 mg）每次200 mg，每天3次；治療2周后，再進行2周的抑酸治療（奧美拉唑每次20 mg，每天2次）。

觀察組：在四聯(lián)Hp 根除治療的基礎上加用鋁碳酸鎂咀嚼片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產批號H20013410，0.5 g）每次1 g，每天3次，于胃部不適或餐后2 h 口服，連續(xù)治療4 周。在治療前后用Olympus GIF-H 260胃鏡取3塊胃竇黏膜并置于-80 ℃冰箱中保存。在治療前后，觀察組和對照組均于清晨空腹取外周靜脈血3 mL，分離血清后置于-80 ℃冰箱中待測。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價（1）無效，DU 癥狀沒有減輕，病灶無縮小甚至進一步擴大；（2）有效，DU癥狀減輕，病灶縮小到治療前的50%；（3）痊愈，DU 癥狀基本緩解，病灶縮小超過50%甚至完全消失［5］?？傆行剩?）＝（治愈+有效）/總例數(shù)×100%。Hp 根除標準：快速尿素酶試驗檢測HP，結果為陰性，復查胃鏡，復查胃鏡并胃黏膜活檢，病理結果也為陰性，即判定為Hp根除；Hp根除率（%）＝Hp根除例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 胃竇黏膜組織慢性、活動性炎癥及潰瘍面積比較 治療前后在胃鏡下進行十二指腸潰瘍面積大小的判定，并對胃竇黏膜進行組織病理學檢查。首先進行HE常規(guī)染色，再采用悉尼系統(tǒng)分類法對胃黏膜進行組織學分型。慢性炎癥：慢性炎癥細胞較少，均存在于黏膜淺層且不超過黏膜層1/3稱為輕度；超過1/3但不超過2/3稱為中度；占黏膜層2/3甚至全部稱為重度?；顒有匝装Y：無中性粒細胞浸潤稱為無；每高倍鏡視野內單個中性粒細胞不超過5個稱為輕度；6～10個稱為中度；10個以上稱為重度［6］。

1.3.3 胃腸激素、生長抑素水平測定 采用放射免疫法測定血漿和胃竇黏膜組織生長抑素（somatostatin，SST）、促胃液素-17（gastrin-17，Gas-17）水平，利用SN-682 γ 型自動計數(shù)125I 放免儀（上海恒祝光電儀器公司生產）進行計數(shù)。SST、Gas-17胃蛋白酶原由中國原子能研究所提供。

1.3.4 炎癥因子和血清Cox-2水平檢測 采用酶聯(lián)免疫檢測法測定胃竇黏膜勻漿液中熱休克蛋白（heat shock protein，HSP 60）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis molecule-α，TNF-α）、可溶性血管細胞黏附分子-1（soluble bascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及血清Cox-2 水平，試劑盒均購自上?？祈樕锟萍加邢薰?。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用例（%）表示，兩組間比較行χ2檢驗，等級資料組間和組內比較采用秩和檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料采用表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效及Hp根除率比較觀察組臨床療效（總有效率）優(yōu)于對照組（P＜0.05），但兩組Hp 根除率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后DU病人胃竇黏膜組織慢性、活動性炎癥比較治療后，兩組DU 病人胃竇黏膜組織的慢性炎癥、活動性炎癥程度均低于治療前（P＜0.05），且觀察組慢性炎癥、活動性炎癥程度明顯低于對照組（P＜0.05），見表2，3。

2.3 兩組治療前后潰瘍面積比較兩組DU病人治療后潰瘍面積均小于治療前（P＜0.05），觀察組潰瘍面積縮小幅度大于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后Gas-17、生長抑素水平變化治療后，觀察組血漿和胃竇黏膜組織Gas-17水平明顯低于治療前和對照組（P＜0.05），觀察組Hp 根治后胃竇黏膜組織中的SST水平明顯高于治療前和對照組（P＜0.05），但兩組血漿SST水平治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表2 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對照組Hp根除治療前后胃竇黏膜組織慢性炎癥比較/例（%）

表3 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對照組Hp根除治療前后胃竇黏膜組織活動性炎癥比較/例（%）

表4 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對照組Hp根除治療前后潰瘍面積比較/例（%）

2.5 兩組治療前后DU病人炎癥因子及Cox-2水平比較治療前，兩組TNF-α、IL-6、HSP 60、VCAM-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組TNF-α、IL-6、HSP 60、VCAM-1水平均明顯低于對照組（P＜0.05）。治療后，兩組血清Cox-2水平較治療前顯著降低，且觀察組血清Cox-2 水平降低幅度大于對照組（P＜0.05）。見表6。

3 討論

DU 的發(fā)病機制是多方面的，Hp 感染是其形成的主要原因，因此，根治Hp是治療Hp相關性DU的重要手段，PPI聯(lián)合其他抗生素的三聯(lián)療法、四聯(lián)療法是比較理想的根除Hp 方案，根除率達到80%～95%，甚至更高［7］。Hp 是螺旋狀的革蘭陰性菌，感染十二指腸上皮層后，其本身不具有侵襲性，但可介導上皮細胞的炎癥反應，導致慢性活動性DU［8］。本研究對我院接診的Hp 感染并DU 病人給予奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍四聯(lián)療法聯(lián)合鋁碳酸鎂治療，發(fā)現(xiàn)觀察組DU 病人胃竇黏膜組織中的慢性炎癥、活動性炎癥程度明顯低于治療前和對照組，考慮可能與Hp 根治后不再誘導上皮細胞的炎癥反應及鋁碳酸鎂的胃黏膜保護作用有關。鋁碳酸鎂是一種可通過中和胃酸分泌，吸附胃酸蛋白酶，并與胃內膽酸汁可逆性結合，從而調節(jié)胃內微環(huán)境，降低炎癥反應，減輕胃竇黏膜損傷［9］。

誘導炎癥反應發(fā)生的主要因素之一為炎癥介質，Hp 進入DU 病人的胃黏膜后，可促使中性粒細胞產生多效促炎細胞因子TNF-α 及IL-6 等。HSP60屬于熱休克蛋白，進入機體后經過刺激誘導一系列生理過程，可破壞細胞，釋放細胞因子，促使炎癥反應的發(fā)生；VCAM-1 是免疫球蛋白超家族中的一員，可以加重白細胞介導的炎癥反應［10-11］。本研究顯示，兩組治療后血清TNF-α、IL-6、HSP 60、VCAM-1水平明顯低于治療前，表明Hp 根治后，TNF-α 水平降低，可以減少IL-6 的分泌，進而減少炎癥反應的級聯(lián)效應，同時減少對炎性細胞的聚集及黏附，最終減少炎癥反應的發(fā)生，此與文獻［12］報道相近；而HSP 60水平的減少，可抑制HSP 60抗體的產生，進而減少對細胞的破壞和細胞因子的釋放，也可以減少炎癥反應；再者VCAM-1 水平的降低可以減少單核細胞對內皮的黏附及遷移，減少細胞間的相互作用和白細胞介導的炎癥反應［13］。本研究中觀察組血清TNF-α及IL-6水平明顯低于對照組，證實在減輕病人炎癥反應方面，四聯(lián)療法聯(lián)合鋁碳酸鎂要優(yōu)于單純四聯(lián)療法。

表5 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對照組Hp根除治療前后Gas-17、生長抑素水平等指標變化/（ng/L，）

表5 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對照組Hp根除治療前后Gas-17、生長抑素水平等指標變化/（ng/L，）

注：SST為生長抑素，Gas-17為胃泌素-17

表6 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對照組Hp根除治療前后DU病人炎癥因子及Cox-2水平比較/

表6 幽門螺桿菌感染并十二指腸潰瘍觀察組與對照組Hp根除治療前后DU病人炎癥因子及Cox-2水平比較/

注：HSP 60為熱休克蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，VCAM-1為可溶性血管細胞黏附分子-1，IL-6為白細胞介素-6

Gas-17被認為是胃竇黏膜“血清學活檢”指標，其能促進胃酸的分泌，進而促進胃腸道黏膜的生長，調節(jié)胃腸道功能［14］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組DU 病人治療后血漿和胃竇黏膜組織Gas-17 水平較治療前明顯降低，而SST 水平只有在胃竇黏膜組織中有顯著升高，但在血漿中幾乎無變化。由于胃腸道、胰腺多種組織產生SST，因此血漿SST 水平不能單獨反映DU 病人胃腸道局部病變而引起的SST水平的改變，Hp根治后，DU病人的機體胃竇黏膜免疫反應減少，細胞因子水平下降，促使G 細胞的刺激減少，進而Gas-17 的釋放減少，而胃竇黏膜SST 水平的增高，可以進一步抑制胃泌素的釋放，使得機體的胃腸道功能得以改善［15］。

既往研究表明，當機體受Hp 感染后，會刺激Cox-2的表達上調，進而刺激細胞凋亡抑制蛋白bcl-2的表達，從而使得細胞的凋亡和增殖失衡［16］。本研究顯示，治療后，觀察組血清Cox-2水平低于治療前和對照組，說明觀察組治療效果更好，Hp 根治后，會減少胃腸道上皮細胞合成，分泌Cox-2，胃竇黏膜炎癥反應也得到顯著改善，這也充分說明了血清Cox-2 水平可能作為評價Hp 根治是否成功的指標之一［17］。

綜上所述，Hp 根治后，可有效改善DU 病人胃竇黏膜的炎癥程度，降低血清TNF-α、IL-6、HSP 60、VCAM-1 等炎癥介質水平，還能改變Gas-17、SST 胃腸激素水平，促進DU的治愈，改善機體的胃腸道功能。但本研究的隨訪時間較短，在今后的研究中，需擴大樣本及延長隨訪時間進行更深入的研究，觀察療效并闡明其具體的作用機制，探討各因素之間的相關性。