翁濤，祁永健，陳石

作者單位：1昆山市中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸內科，江蘇 昆山 215300；2江蘇省中醫(yī)院呼吸內科，江蘇 南京 210029

囊性纖維化（CF）是歐美白色人種中最常見的常染色體隱形遺傳疾病，其病因是囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突變，導致全身外分泌腺被大量黏液阻塞，如唾液腺、汗腺、胰腺、大腸和氣管支氣管樹。主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳大量黏痰、肺部反復感染、脂肪瀉、生長發(fā)育遲緩及男性不育等臨床癥狀［1］。在歐洲及北美洲，估計存活新生兒的發(fā)病率大約是1/（2 000～3 500）［2］。CFTR 是一種氯離子通道蛋白，CFTR 基因定位于人類染色體7q31，共27 個外顯子，編碼1 480 個氨基酸，正常情況下CFTR 分布于多種腺體組織，如鼻腔、肺部、消化道的纖毛細胞的質膜，基因突變可導致此蛋白質的合成、翻譯異常和功能喪失，從而外分泌腺導管上皮細胞膜對氯離子的通透性降低，引起外分泌腺體功能異常，導致汗液中Na+、Cl-濃度異常增高［3］。江蘇省中醫(yī)院呼吸科門診就診1 例初診為“原發(fā)性纖毛運動障礙綜合征”的病人，通過詳細詢問病人，收集病史資料，最后診斷為“囊性纖維化”，報告如下。

1 病例資料

男，14歲，因反復咳嗽咳痰5年余至江蘇省中醫(yī)院呼吸科門診就診，尋求中醫(yī)藥治療。病人2014年8 月因反復咳嗽伴喘息于南京市兒童醫(yī)院住院治療，診斷為“支氣管哮喘，支氣管擴張”，行纖維支氣管鏡檢查，鏡下見兩側支氣管黏膜稍充血，兩側均有少許分泌物，于右側上與中下葉嵴部、左側上下葉嵴部取黏膜送南京軍區(qū)總院活檢并用透射電鏡（TEM）觀察：電鏡下支氣管黏膜上皮細胞部分脫落，表面纖毛數(shù)量減少。殘存的纖毛形態(tài)較正常，截面9+2（微管+中心管）結構清晰，微管外質膜不完整，微管間動力臂可見。2015年12 月再次因反復咳嗽加重伴痰中帶血于南京市兒童醫(yī)院住院治療，胸部CT 示支氣管肺炎，支氣管擴張（輕度），副鼻竇炎。連續(xù)多次痰培養(yǎng)見金黃色葡萄球菌生長，行纖維支氣管鏡檢查，肺泡灌洗液培養(yǎng)見金黃色葡萄球菌生長，再次取黏膜活檢送至南京軍區(qū)總醫(yī)院行透射電鏡（TEM）觀察：電鏡下支氣管黏膜上皮細胞脫落，表面纖毛數(shù)量減少，部分粘連，殘存的纖毛形態(tài)大部分較正常，截面9+2 結構清晰，微管間動力臂可見。予頭孢他啶、阿奇霉素抗感染后癥狀好轉出院。2016年1 月再次因咳嗽咳痰至上海市兒童醫(yī)院住院，行支氣管鏡檢查，鏡下見支氣管炎癥，氣管及各級支氣管大量痰液附著，右肺下葉及左肺下葉前、外側基底段輕度支氣管擴張。支氣管激發(fā)試驗陽性。予阿奇霉素、甲硝唑抗感染后癥狀好轉出院。期間行CFTR基因檢測，檢測到c.95T＞G和c.374T＞C兩個雜合突變，家系分析表明二者為復合雜合突變，c.95T＞G在HGMD數(shù)據庫中未見報道，預測為有害突變，c.374T＞C為數(shù)據庫中已報道的致病突變。

2 討論

由于CFTR 驅動液體及電解質的分泌，促使黏液素、抗菌劑等流入氣道，其功能障礙將導致呼吸道黏液-纖毛清除系統(tǒng)受損，致使CF病人反復或者持續(xù)的支氣管內膜感染［4］。而黏液-纖毛清除系統(tǒng)受損，導致反復肺部感染［5］，是致CF 病人死亡的主要原因。本例病人自幼開始反復咳嗽咳痰伴氣喘，就診1年余前出現(xiàn)咯血，每次發(fā)病均予抗感染、化痰、擴張支氣管等治療，雖治療后癥狀可緩解，但仍反復發(fā)生肺部感染，符合CF病人疾病發(fā)展過程的規(guī)律。CF 病人氣道內最常見的定植菌是銅綠假單胞菌，但也有其他耐藥菌的定植。Dasenbrook 等［6］研究顯示氣道中分離出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MASA）與CF 病人死亡率增高有一定關聯(lián)。本病人多次痰培養(yǎng)及肺泡灌洗液培養(yǎng)均為金黃色葡萄球菌，提示金黃色葡萄球菌定植可能。支氣管擴張為CF病人的特征性胸部CT表現(xiàn)。杜倩妮等［7］對自2012年7 月至2016年11 月于北京協(xié)和醫(yī)院就診的9例CF病人行胸部高分辨CT檢查，除1例患兒以雙肺支氣管管壁增厚為主要肺部表現(xiàn)外，其余8 例均以支氣管擴張為肺部主要影像表現(xiàn)。本病人經胸部CT檢查顯示“支氣管擴張”，與以往的臨床報道相一致。許多囊性纖維化病人有喘息癥狀，歐洲囊性纖維化流行病學研究人員將囊性纖維化病人有氣道高反應性或者哮喘樣癥狀定義為囊性纖維化哮喘［8］。對囊性纖維化病人的大樣本、多中心的多項研究表明［8-10］，有14%～31.5%的囊性纖維化病人伴發(fā)哮喘。本病人經支氣管激發(fā)試驗檢查，結果提示陽性，可考慮診斷為“囊性纖維化哮喘”。鼻竇炎是CF 累及上呼吸道的另一表現(xiàn)［11］，病人母親訴病人幼時即有鼻竇炎病史，既往CT提示副鼻竇炎。

CF需與其他的鼻竇肺綜合征進行鑒別診斷，特別是原發(fā)性纖毛運動障礙或稱不動纖毛綜合征（PCD）。PCD 也是一種常染色體隱性遺傳病，由于纖毛超微結構異常導致黏液纖毛轉運障礙，亦反復發(fā)生呼吸道感染，臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咳膿痰、咯血，鼻竇炎和不育癥等，與CF病人的臨床表現(xiàn)相似。若同時合并內臟轉位，則稱Kartarener 綜合征（KS，支氣管擴張、鼻竇炎/鼻息肉、右位心）。對于臨床表現(xiàn)可疑PCD 病人，可先行纖毛運動分析，黏膜纖毛轉運功能檢查（糖精試驗及肺對吸入99mTC人白蛋白清除試驗），確診需通過對取自鼻或支氣管黏膜的纖毛上皮進行透射電鏡（TEM）檢查。有文獻報道CF通常以上肺野支氣管擴張為著，甚至可作為參考依據與PCD 鑒別診斷［12］，本病人表現(xiàn)不明顯，有待更多臨床病例報道總結。病人支氣管黏膜病理透射電鏡（TEM）下觀察顯示支氣管黏膜纖毛微管外質膜不完整，但無纖毛的動力蛋白臂部分或完全缺如，無放射軸缺如和微管、軸絲系統(tǒng)缺陷等，9+2 結構基本正常，故可排除PCD，考慮可能為反復感染的繼發(fā)性改變，為繼發(fā)性纖毛運動障礙。

雖然家族史，持續(xù)性呼吸系統(tǒng)疾病，或胰腺功能不全的臨床證據可提示CF的診斷，但是確診需要陽性的汗液檢驗或兩個CF 基因的異常復制［13］。綜合本病人具有明顯的呼吸系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)，反復肺部感染病史，多次痰培養(yǎng)及肺泡灌洗液培養(yǎng)均為金黃色葡萄球菌，胸部CT 提示支氣管擴張，伴有支氣管哮喘，鼻竇炎，CFTR基因檢測顯示兩個雜合突變，除外其他如PCD 等引起支氣管擴張的疾病，故CF 診斷成立。汗液檢驗是CF 一項重要的檢測手段，本例病兒未進行汗液檢驗，僅通過基因檢測確診，是本例報告的不足之處。CF 可累計汗腺、肺、肝、胰腺、小腸、男性輸精管等，本病人僅進行了肺部的檢查，也是本例報告另一個不足之處。

我國有關CF 的文獻報道近年來甚少，以往的病例中多通過臨床表現(xiàn)和汗液電解質檢查診斷，僅少數(shù)經基因分析發(fā)現(xiàn)CFTR 存在突變。在中國，囊性纖維化確實有一定的發(fā)病率，其反復肺部感染的臨床表現(xiàn)以及支氣管擴張的影像學表現(xiàn)常常易被臨床醫(yī)生誤診為“支氣管擴張”而忽視，檢測手段的受限也增加了本病診斷的難度。因此，對于有類此CF 臨床表現(xiàn)及幼年開始即反復肺部感染的病人，應及時進行汗液電解質等特異性檢查，有條件的情況下可進行CFTR 基因檢測尋找是否存在突變位點，為我國CF 基因型與臨床表型關系研究提供幫助。

CF的治療目前主要針對臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥，并且主要針對呼吸系統(tǒng)，包括治療和預防呼吸道感染，擴張支氣管，減少分泌物黏稠度、改善肺部黏液的清除，補充足夠的營養(yǎng)［14-15］。當肺部并發(fā)癥嚴重且抗生素療效較差時，可考慮進行肺移植。此外糾正CFTR蛋白結構和功能異常以及基因治療等研究也取得了一定進展，如全球首個CF 靶向治療藥物Kalydeco（Ivacaftor）近年已開始應用于臨床，但適用人群較少。中醫(yī)藥在預防肺部反復感染、改善肺部癥狀、提高病人生活質量甚至改善預后等方面有著獨特的優(yōu)勢，也許可作為今后CF治療的一個新突破口。