許波，蒲世軍，蒲國儉，楊軍，沈媚嘉，蒲陽

作者單位：閬中市人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 南充 637000

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高以及中國人口老齡化進(jìn)程，心血管疾病患病率明顯增多，嚴(yán)重威脅人類生命、影響生活質(zhì)量。慢性心力衰竭（CHF）作為各種心臟疾病的終末階段，具有患病率、住院率和致殘率均高等特征。氨基末端腦鈉尿肽前體（NT-proBNP）是人體內(nèi)重要的神經(jīng)內(nèi)分泌肽類激素，具有調(diào)節(jié)水鈉鹽平衡、擴(kuò)張外周血管等功能，是目前心力衰竭的重要參考指標(biāo)，尤其對左心室射血分?jǐn)?shù)保留的老年心力衰竭（HFpEF）病人。人體自主神經(jīng)系統(tǒng)對心臟竇房結(jié)自律性的調(diào)節(jié)引起心搏間期出現(xiàn)幾十毫秒的差異稱為心率變異性（HRV），人體神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的相關(guān)信息可以通過HRV反映，故我們通常使用HRV 來評價心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調(diào)節(jié)功能，尤其是交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)之間的相互作用。近年來國內(nèi)外學(xué)者對心率變異性與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)性關(guān)注度越來越高。本研究以HFpEF為研究對象，探討HRV與血漿氨基末端腦鈉肽前體的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集閬中市人民醫(yī)院心內(nèi)科2014年1 月至2017年5 月住院的98 例HFpEF 病人為心衰組，其中男性54 例，女性44 例，年齡（70.0±6.3）歲；根據(jù)美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級分成心功能Ⅱ級組（27 例），心功能Ⅲ級組（45 例），心功能Ⅳ級組（26例）。

選擇同期住院41 例無心力衰竭老年病人為對照組，其中男性22例女性19例，年齡（71.5±4.4）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭、心源性休克、急性心肌梗死、腎功能不全、瓣膜性心臟病、縮窄性心包炎、肥厚型或限制型心肌病、慢性活動性心肌炎、腦卒中、肝硬化、免疫性疾病、惡性腫瘤、服用類固醇激素者、心率＜50次/分、≥Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯、植入起搏器、房顫、房撲、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、甲狀腺疾病等疾病病人。HFpEF參考《2016年歐洲急慢性心力衰竭診斷治療指南》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）因心功能下降導(dǎo)致的各種臨床癥狀，包括不同程度呼吸困難及體力下降，伴或不伴肺底濕啰音、水腫等體征；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%；（3）NT-proBNP 升高；（4）至少符合舒張功能受損或相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病，如左心室肥厚和（或）左心房擴(kuò)大。病人或其近親屬對本研究知情同意，簽署了知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料的收集 調(diào)查包括人口學(xué)特征（如姓名、性別、年齡等）。

1.2.2 實(shí)驗室檢查 清晨空腹抽血，采用羅氏C701全自動生化分析儀進(jìn)行檢測并記錄空腹血糖、血脂、肝功能、腎功能等生化全套；邁瑞6800五分類血球計數(shù)儀檢測血常規(guī)。

1.2.3 動態(tài)心電圖測定 由專人負(fù)責(zé)使用H-scribe 7.0 記錄分析動態(tài)心電圖，并記錄HRV 相關(guān)時域指標(biāo)，其中HRV 指標(biāo)包括：正常RR 間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN），5 min均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN），相鄰RR間期相差＞50 ms的個數(shù)占總心跳數(shù)的百分比（PNN50），全程相鄰RR間期之差的平方根（RMSSD）。

1.2.4 NT-proBNP 測量 采用美國生產(chǎn)的Nano-Checker710型免疫層析檢測儀用固相免疫層析法原理定量測定血漿NT-proBNP水平。

1.2.5 超聲心動圖檢查 由不了解本研究內(nèi)容的、有經(jīng)驗的同一位超聲醫(yī)師，應(yīng)用GE-VIVID7型彩色多普勒診斷儀測定并記錄LVEF。LVEF 由左室舒張末容量（EDv）和左室收縮末容量（Es）計算得出，計算公式為：LVEF＝（EDv-Esv）/Dv×100%，EDv 及Esv的測定采用simpson法。

1.2.6 NYHA 心功能分級方法 I 級：病人有心臟病，日?；顒恿坎皇芟拗?，一般體力活動不引起乏力、呼吸困難等心力衰竭癥狀。II 級：病人有心臟病，體力活動輕度受限，休息時無自覺癥狀，一般活動下可出現(xiàn)心力衰竭癥狀。III 級：病人有心臟病，體力活動明顯受限，低于平時一般活動即可引起心力衰竭癥狀。IV 級：病人有心臟病，不能從事任何體力活動，休息狀態(tài)下也存在心力衰竭癥狀，活動后加重。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)及率表示，采用χ2檢驗。計量資料以表示，均通過正態(tài)性檢驗。兩組間比較為獨(dú)立樣本t檢驗，多組間比較為單因素方差分析+LSD多重比較。兩變量間關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組性別、年齡、血紅蛋白、肌酐、三酰甘油、膽固醇、空腹血糖差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），心衰組尿酸水平高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組HRV 及NT-proBNP 比較心衰組的SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 均低于對照組，NTproBNP 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 不同心功能分級的HRV 及NT-proBNP 比較整體比較：各指標(biāo)整體差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多重比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：心力衰竭程度按NYHA 心功能分級，隨著心力衰竭程度加重，SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 逐漸降低，而NTproBNP 逐漸增高，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 NT-proBNP與HRV的相關(guān)性對NT-proBNP與HRV的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析顯示，NTproBNP 與SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.854，P＜0.01；r＝-0.876，P＜0.01；r＝-0.737，P＜0.01；r＝-0.698，P＜0.01）。

3 討論

心力衰竭是高血壓、冠心病、擴(kuò)張性心肌病等多種疾病的終末階段。國外流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果［1］顯示心臟彩超射血分?jǐn)?shù)（EF）值正常病人也可出現(xiàn)心力衰竭，HFpEF 病人約占心力衰竭人群的50%，且呈不斷增多的趨勢［2］。隨著中國老齡化的進(jìn)程及醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，老年心力衰竭病人會逐漸增多，對于HFpEF病人心臟彩超不能準(zhǔn)確反映心功能情況。此時，其他心力衰竭指標(biāo)（如腦鈉肽）則顯得尤為重要。

研究表明腦鈉肽是慢性心力衰竭時的生化標(biāo)志物［3］。心力衰竭病人由于充血及各種因子分泌，使心肌細(xì)胞受到張力增高或直接刺激心肌細(xì)胞，貯存在心肌細(xì)胞中的腦鈉肽前體（proBNP）被釋放，在體內(nèi)分解為由32 個氨基酸組成的有生物活性的腦鈉肽及由76 個氨基酸組成的無生物活性的血漿氨基末端腦鈉肽前體。相對于腦鈉肽前體，血漿氨基末端腦鈉肽前體的半衰期更長且體外更穩(wěn)定，在臨床上更具操作性。Richards等專家于1998年提出將血漿氨基末端腦鈉肽前體作為慢性心力衰竭的早期診斷的標(biāo)志物，其后在2005年被ACC/AHA 作為心力衰竭標(biāo)記物列入指南。Masson 等［4］通過對3 916 例慢性心力衰竭病人研究發(fā)現(xiàn)，血漿氨基末端腦鈉肽前體和proBNP在對LVEF、LVEDD方面有類似的相關(guān)性，但血漿氨基末端腦鈉肽前體在預(yù)后判斷方面更具優(yōu)勢。Panagopoulou等［5］通過研究發(fā)現(xiàn)，與proBNP相比，血漿氨基末端腦鈉肽前體與心力衰竭具有更好的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示：與對照組相比，心力衰竭組病人NT-proBN 明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；按照NYHA心功能分級，隨著心力衰竭程度加重，NT-proBNP逐漸增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 心衰組與對照組一般臨床資料

表2 心衰組與對照組HRV及NT-proBNP比較/

表2 心衰組與對照組HRV及NT-proBNP比較/

注：SDNN為正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差；SDANN為5 min均值標(biāo)準(zhǔn)差；RMSSD為全程相鄰RR間期之差的平方根；PNN50為相鄰RR間期相差＞50 ms的個數(shù)占總心跳數(shù)的百分比；NT-proBNP為血漿氨基末端腦鈉肽前體；HRV為心率變異性

表3 不同心功能分級的HRV及NT-proBNP比較/

表3 不同心功能分級的HRV及NT-proBNP比較/

注：整體分析為單因素方差分析。多重比較為LSD-t檢驗，顯著性標(biāo)記a、b分別為和心功能Ⅱ、Ⅲ組相比P＜0.05；SDNN為正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差；SDANN為5 min均值標(biāo)準(zhǔn)差；RMSSD為全程相鄰RR間期之差的平方根；PNN50為相鄰RR間期相差＞50 ms的個數(shù)占總心跳數(shù)的百分比；NT-proBNP為血漿氨基末端腦鈉肽前體；HRV為心率變異性

HRV 是監(jiān)測支配心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)活性的無創(chuàng)性指標(biāo)。SDNN 體現(xiàn)HRV 的總體情況，它可反映自主神經(jīng)系統(tǒng)總的活動狀態(tài)；SDANN是評估交感神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)；RMSSD和PNN50是評估副交感神經(jīng)的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，與對照組相比，心衰組病人SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均顯著降低，提示交感神經(jīng)或迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂。心力衰竭程度按NYHA 心功能分級，隨著心力衰竭程度加重，SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50逐漸降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示老年HFpEF者存在自主神經(jīng)功能受損和失衡，即：老年HFpEF 病人心臟自主神經(jīng)功能受損，出現(xiàn)交感神經(jīng)系統(tǒng)張力增高及迷走神經(jīng)張力下降［6］，繼而進(jìn)一步加重心力衰竭，形成惡性循環(huán)。這與以往文獻(xiàn)報道一致［7］。對老年HFpEF病人的HRV進(jìn)行對比分析，有助于了解其自主神經(jīng)受損的程度，是臨床判斷心力衰竭病人預(yù)后的一個重要指標(biāo)。NT-proBNP 與HRV 各時域指標(biāo)均能反映老年HFpEF 的程度，通過Pearson 相關(guān)分析 顯 示，NT-proBNP 與SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50呈負(fù)相關(guān)。

Sharaf等［8］研究發(fā)現(xiàn)，尿酸心血管疾病的一項獨(dú)立危險因素。Iliesiu等［9］研究結(jié)果顯示，病人的心力衰竭嚴(yán)重程度與尿酸水平呈正相關(guān)。Palazzuoli等［10］研究發(fā)現(xiàn)，急性心力衰竭病人的尿酸水平與肺淤血程度有關(guān)。尿酸由黃嘌呤和次黃嘌呤通過黃嘌呤氧化酶的作用產(chǎn)生，而通過黃嘌呤氧化酶催化作用產(chǎn)生的反應(yīng)是氧自由基的重要來源，可導(dǎo)致內(nèi)皮損害及心肌細(xì)胞損傷。尿酸作為炎癥因子共同參與了心衰的發(fā)生發(fā)展過程，其可能的機(jī)制為隨著血尿酸的增高，自由基釋放增加，導(dǎo)致心室肌細(xì)胞肥大、纖維化壞死凋亡，使左心室壁變薄和心室重構(gòu)，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，本研究發(fā)現(xiàn)，心衰組尿酸明顯增高，于此相符。

綜上所述，血漿氨基末端腦鈉肽前體與HRV的相關(guān)指標(biāo)均能反映心力衰竭。隨著心力衰竭加重，血漿氨基末端腦鈉肽前體逐漸增高，而HRV的相關(guān)指標(biāo)逐漸降低，血漿氨基末端腦鈉肽前體與HRV的相關(guān)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。