余思邈，崔延飛，田 淼，蘇鵬宇，張 寧，朱 云，王立福，孫永強(qiáng)，景 婧，桑秀秀，許文濤，王麗蘋(píng)，王睿林

1 中國(guó)人民解放軍醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 中西醫(yī)結(jié)合肝病診療與研究中心，北京 100039；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450000

通常情況下，正常肝臟的邊緣薄、光滑、柔軟且很難觸及，肝臟體積變大通常是提示肝臟或其他系統(tǒng)疾病的標(biāo)志。引起肝臟腫大的原因很多，包括感染因素(各型嗜肝病毒感染、膽道感染等)，化學(xué)因素(酒精性肝病、藥物性肝損傷、環(huán)境毒物性損害等)，物理因素(膽道阻塞、血運(yùn)障礙等)以及其他自身免疫性疾病、腫瘤、遺傳代謝性疾病等，其中最常見(jiàn)的是病毒感染，尤其是HBV[1]，但仍有部分肝臟腫大原因難以明確。本文通過(guò)回顧性分析87例不明原因肝腫大住院患者的臨床資料，結(jié)合肝穿刺活組織檢查病理結(jié)果進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)不明原因肝腫大患者的診療水平，避免漏診和誤診。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2009年1月-2018年12月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心以肝腫大原因待查入院的患者87例。所有患者均經(jīng)肝穿刺活組織檢查明確。排除病毒性、酒精性肝損傷及肝、膽、胰惡性腫瘤。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 資料收集 病史(包括流行病學(xué)史、飲酒史、用藥史等)；嗜肝病毒學(xué)標(biāo)志物(甲、乙、丙、戊型肝炎)、自身抗體五項(xiàng)、腹部影像學(xué)(包括超聲、CT、MRI)等檢查結(jié)果；性別、年齡、臨床癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[ALT、AST、GGT、ALP、TBil、Alb、膽堿酯酶(ChE)、WBC、PLT、Hb、PTA]。

1.3 組織學(xué)及分型 腹部超聲引導(dǎo)下采用快速穿刺法取肝組織。標(biāo)本長(zhǎng)1.3～2.0 cm，鏡下包括至少6個(gè)匯管區(qū)。常規(guī)石蠟包埋，HE及Masson染色。由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心病理科采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)一次性閱片。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M(P25～P75)表示，多組間比較及進(jìn)一步兩兩比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及疾病譜 87例患者中男59例，女28例；年齡5個(gè)月～80歲，平均(13.58±18.65)歲。經(jīng)肝穿活組織檢查，87例中僅2例(2.30%)原因不明，85例(97.70%)得到病理明確診斷(表1)。

2.2 主要疾病的臨床特點(diǎn)比較

87例患者中糖原累積病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性藥物性肝損傷3種疾病總占比超過(guò)50%，為異常肝腫大的主要的疾病譜構(gòu)成，對(duì)此3種疾病臨床特點(diǎn)進(jìn)一步分析比較。

表1 87例不明原因肝腫大患者肝穿刺病理診斷結(jié)果

注：1)其中包括先天性肝纖維化合并Caroli病1例;2)包括慢性化膿性膽管炎1例、慢性感染性肉芽腫性肝炎1例；3)Budd-Chiari綜合征3例、Caroli病3例(Caroli病合并非嗜肝病毒性肝炎1例)、肝靜脈阻塞癥2例、慢性肝內(nèi)膽管消失綜合征1例；4)包括尼曼-匹克病3例、肝豆?fàn)詈俗冃?例、戈謝病2例、Gilbert綜合征1例、遺傳性血色素沉積癥1例、氨基酸遺傳代謝障礙1例、遺傳代謝性線粒體病1例、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥1例。

2.2.1 指標(biāo)比較 糖原累積病發(fā)病年齡最小，多為嬰幼兒發(fā)病，慢性藥物性肝損傷和非嗜肝病毒性肝炎發(fā)病可見(jiàn)于各年齡段，前者發(fā)病年齡略大，以成年人為主，后者則多見(jiàn)于學(xué)齡期兒童，3組間年齡比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。糖原累積病與非嗜肝病毒性肝炎多發(fā)于男性，慢性藥物性肝損傷發(fā)病多見(jiàn)于女性，3組間性別構(gòu)成比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。糖原累積病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性藥物性肝損傷均有不同程度的ALT、AST升高，以糖原累積病ALT、AST升高明顯，3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；糖原累積病WBC、PLT升高明顯，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

2.2.2 病理學(xué)特征比較 糖原累積病光鏡下典型植物細(xì)胞樣鑲嵌排列為其特征改變，PAS染色陽(yáng)性，電鏡下胞質(zhì)中可見(jiàn)大量糖原顆粒累積，肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞彌漫性腫脹，胞漿空淡、核小居中，似植物狀細(xì)胞，散在點(diǎn)灶狀壞死；肝竇內(nèi)可見(jiàn)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)；匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，纖維組織增生，細(xì)纖維隔形成，部分可有炎細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)明確界面炎(圖1)。

表2 不明原因肝腫大患者伴脾大情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

注：與糖原累積病組比較，1)P<0.05；與慢性藥物性肝損傷組比較，2)P<0.05。

注：a，HE染色，×200；b，PAS染色,×200。

慢性藥物性肝損傷鏡下可見(jiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，部分可見(jiàn)匯管區(qū)及周?chē)装Y、小葉炎癥，區(qū)域性氣球樣變，散在點(diǎn)灶狀壞死，可見(jiàn)融合灶狀壞死；匯管區(qū)可有擴(kuò)大，纖維組織增生，炎細(xì)胞浸潤(rùn)，部分可見(jiàn)輕度界面炎(圖2)。

圖2 慢性藥物性肝損傷典型病理圖(HE染色，×200)

非嗜肝病毒性肝炎病理改變以肝實(shí)質(zhì)炎癥為主，肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，早期假小葉結(jié)構(gòu)形成，伴或不伴融合性或橋接壞死，少見(jiàn)膽汁淤積(圖3)。

圖3 非嗜肝病毒性肝炎典型病理圖(HE染色，×200)

3 討論

隨著人們對(duì)疾病認(rèn)知水平的逐漸加深，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，疾病的診斷水平也在不斷提高。肝穿刺活組織檢查作為國(guó)際上共識(shí)的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，成為不明原因肝病及肝臟腫大的一項(xiàng)重要的診斷手段[2]。有研究[3]對(duì)超過(guò)2萬(wàn)余患有肝病的患者進(jìn)行肝穿病理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)各類不同肝臟疾病達(dá)上百種，其中不乏疑難及罕見(jiàn)病例。

本研究87例患者經(jīng)過(guò)肝穿刺活組織檢查，85例(97.70%)得到明確診斷，共涉及多種疾病，其中遺傳代謝性疾病、非嗜肝病毒性肝炎、慢性藥物性肝損傷是不明原因肝腫大的主要原因。盡管遺傳代謝性疾病在臨床上并不多見(jiàn)，但卻排在不明原因肝腫大各種病因中的首位，占比達(dá)39.08%。遺傳代謝性疾病是由于遺傳基因突變導(dǎo)致各種遺傳性缺陷，引起代謝通路阻斷，主要包括糖代謝障礙、氨基酸代謝障礙、脂類代謝障礙、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝障礙、黏多糖代謝病、各種微量元素轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝障礙等[4]。本研究中，34例遺傳代謝性疾病中有22例為糖原累積病，所占比例最大。糖原累積病是一組由于先天性酶缺陷所致的糖代謝障礙，多見(jiàn)于嬰幼兒，本研究平均年齡僅為2(1～4)歲，常伴有反復(fù)發(fā)作的低血糖和酸中毒，肝穿刺活組織檢查可見(jiàn)典型植物細(xì)胞樣鑲嵌排列，PAS染色陽(yáng)性，電鏡下胞質(zhì)中可見(jiàn)大量糖原顆粒累積。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)肝功異常，ALT、AST較之非嗜肝病毒性肝炎、慢性藥物性肝損傷均顯著升高，故而臨床上見(jiàn)嬰幼兒不明原因肝腫大，伴反復(fù)發(fā)作的低血糖和酸中毒，ALT、AST明顯升高者，需高度警惕糖原累積病可能。

本研究非嗜肝病毒性肝炎病例并不少見(jiàn)，占不明原因肝腫大原因比例的20.69%，發(fā)病平均年齡較小，年齡分布多集中于學(xué)齡期兒童，臨床表現(xiàn)輕重不一，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，血清轉(zhuǎn)氨酶、TBil均有輕度的升高，主要感染源為巨細(xì)胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)。我國(guó)是CMV和EBV感染的高發(fā)地區(qū)，人群感染率可達(dá)90%以上，多數(shù)免疫功能正常的人群感染CMV和EBV無(wú)明顯不適癥狀，病毒持續(xù)攜帶終生，少部分也可引起全身多種良惡性疾病，如傳染性單核細(xì)胞增多癥、胃腸道腫瘤、噬血細(xì)胞綜合征、淋巴瘤等，由于其感染的普遍性，極易被漏診、誤診[5]。重疊其他肝炎病毒感染者、存在免疫缺陷以及少數(shù)免疫功能正常的人群可因感染CMV、EBV而出現(xiàn)肝功能損傷甚至肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，故而對(duì)于感染CMV、EBV的無(wú)癥狀人群建議隨訪觀察，重視其早期診斷與治療[6-7]。

在本研究中，慢性藥物性肝損傷占比9.20%，發(fā)生率亦較高，臨床上對(duì)于藥物性肝損傷應(yīng)加以重視。本研究藥物性肝損傷患者以女性居多，引起藥物性肝損傷的藥物主要為抗生素、中藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等，且大部分為患者未經(jīng)正規(guī)醫(yī)院的醫(yī)師指導(dǎo)而擅自服用。因此詳細(xì)詢問(wèn)用藥史尤為重要，囑此類患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，盡量減少及避免藥物性肝損傷的再次發(fā)生。

除以上相關(guān)原因所致肝臟腫大外，其他如血管性病變、肝臟嗜酸細(xì)胞增多癥、感染性病變、骨髓增殖性疾病、非酒精性脂肪性肝病、淋巴造血系統(tǒng)性疾病、先天性肝纖維化、肝淀粉樣變性也可能以肝臟腫大為首發(fā)表現(xiàn)，需注意鑒別診斷?？傊R床上患者出現(xiàn)不明原因的肝腫大，應(yīng)積極行肝穿刺活組織檢查及基因檢測(cè)等以明確診斷，從而對(duì)肝腫大病因進(jìn)行早期診斷并及時(shí)干預(yù)。