周乙華，李 彤，莊 輝

1 南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 感染科，南京 210008； 2 北京大學基礎醫(yī)學院病原生物學系和感染病研究中心，北京 100191

最近，中華醫(yī)學會感染病學分會和GRADE中國中心發(fā)布了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》(以下簡稱《指南》)[1]。盡管《指南》在引言部分強調“基于當前最佳證據(jù)”，但《指南》中有些內(nèi)容存在與參考文獻不符；傾向性引用會議的論文摘要；而對正式發(fā)表的相關論文引用不夠；對預防HBV母嬰傳播的部分關鍵策略缺乏推薦意見；部分推薦意見證據(jù)不足或缺乏證據(jù)等問題。本著學術爭鳴原則，我們對該《指南》提出管見如下。

1 對《指南》總體內(nèi)容評價

我國預防HBV母嬰傳播的主要策略是：(1)對所有孕婦篩查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)。如有條件，對HBsAg陽性孕婦定量檢測HBV脫氧核糖核酸(DNA)；(2)對HBsAg陰性母親的新生兒進行乙型肝炎疫苗免疫；(3)對HBsAg陽性母親的新生兒進行乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)聯(lián)合免疫；(4)對高病毒載量孕婦給予抗病毒藥物預防；(5)HBsAg陽性母親的嬰兒完成第3針乙型肝炎疫苗后1～5個月檢測HBsAg和乙型肝炎表面抗體(抗-HBs)，對HBsAg陽性嬰兒隨訪；對抗-HBs陰性嬰兒補種乙型肝炎疫苗[2]。因此，預防HBV母嬰傳播的關鍵策略是對新生兒進行乙型肝炎疫苗或乙型肝炎疫苗和HBIG聯(lián)合免疫，對高病毒載量孕婦抗病毒預防是補充措施。

但該《指南》的13條推薦意見中，與抗病毒治療相關內(nèi)容占9條(其中7條直接相關，2條提及抗病毒藥物預防)，讓讀者誤認為抗病毒藥物是預防HBV母嬰傳播的關鍵。此外，該《指南》對所有孕婦產(chǎn)前篩查HBsAg和HBeAg等血清學標志、對HBsAg陰性母親的新生兒接種乙型肝炎疫苗、對HBsAg陽性母親的嬰兒完成第3針乙型肝炎疫苗后1～5個月檢測抗-HBs等3項預防HBV母嬰傳播的關鍵策略均無推薦意見。

2 對《指南》推薦意見 2商榷

《指南》推薦意見2建議HBV DNA≥2×105IU/ml的孕婦進行抗病毒預防，以阻斷母嬰傳播，對HBV DNA水平介于1×104～2×105IU/ml 時，可與患者充分溝通后再決定是否干預。其證據(jù)是根據(jù)2018年美國肝病學會和2017年歐洲肝病學會的相應指南，以及我國2019年版慢性乙型肝炎防治指南。

2018年美國肝病學會和2017年歐洲肝病學會的指南均建議,孕婦HBV DNA>2×105IU/ml時才應用抗病毒藥物預防[3-4]。2018年美國指南還明確指出,以HBV DNA>2×105IU/ml 為治療閾值是保守的，且強烈建議HBV DNA≤2×105IU/ml無需抗病毒治療[3]。2019年7月該指南發(fā)表時，我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》尚未定稿，而且最后定稿時也只建議給HBV DNA>2×105IU/ml孕婦進行抗病毒預防。這些關鍵性內(nèi)容，不能隨意更改或添加。

目前各國指南建議抗病毒治療的HBV DNA閾值雖然不一(表1)，但都不建議≤2×105IU/ml時進行抗病毒預防。該《指南》建議的“HBV DNA水平介于1×104～2×105IU/ml 時，仍有一定母嬰傳播風險，可與患者充分溝通后決定是否干預”，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。

3 對《指南》推薦意見10商榷

該《指南》推薦意見10涉及剖宮產(chǎn)，認為“對妊娠期未進行抗病毒阻斷、分娩時HBV DNA≥2×105IU/ml且存在胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等情況時，孕婦有可能從剖宮產(chǎn)中獲益”。因為胎兒窘迫、巨大兒和過期妊娠等本身就是剖宮產(chǎn)的適應證，可以選擇剖宮產(chǎn)，這符合臨床實踐原則，與分娩時HBV DNA≥2×105IU/ml無關。

雖然有報道[8]剖宮產(chǎn)可以減少母嬰傳播，但更多研究顯示，剖宮產(chǎn)不能減少母嬰傳播[9]，目前支持剖宮產(chǎn)能減少母嬰傳播的證據(jù)不足。美國肝病學會[3]、歐洲肝病學會[4]和美國母胎醫(yī)學會[5]均明確指出，不建議剖宮產(chǎn)來減少HBV母嬰傳播。此外，亞太肝病學會[6]、瑞典[10]、印度[11]和我國臺灣[12]肝病學會的指南或立場聲明均沒有建議剖宮產(chǎn)預防HBV母嬰傳播。因此，不能單純?yōu)榱俗钄嗄笅雮鞑ザx擇剖宮產(chǎn)。

4 對《指南》中“乙型肝炎病毒母嬰傳播防治流程”圖的商榷

(1) 流程圖建議孕婦HBsAg陽性“符合慢性乙型肝炎治療標準”時，“加用TDF或LdT”，欠妥當，應建議首選TDF，因慢性乙型肝炎患者需要長期治療，而LdT易發(fā)生耐藥。

(2) 流程圖中間位置未達到慢性乙型肝炎治療指征的“HBV DNA≥2×105IU/ml且妊娠≥24周”的孕婦，不應用左側慢性乙型肝炎的路徑管理。

(3) 流程圖沒有對HBV DNA<2×105IU/ml孕婦的管理建議，而這部分孕婦約占70%。

(4) 流程圖未說明在監(jiān)測中如發(fā)現(xiàn)不符合乙型肝炎治療指征的孕婦管理建議。

(5) 流程圖中“分娩時生物化學、病毒學、影像學評估”下分列“母親”與“嬰兒”，容易誤解“嬰兒”也需要做這些檢查，因此，需要明確是針對HBsAg陽性母親，對“嬰兒”沒有必要進行這些檢查(特殊情況例外)。

(6) 分娩時對母親評估，即使肝功能異常，難以排除由妊娠或分娩誘發(fā)，因此不能按“符合慢性乙型肝炎治療標準”立即開始抗病毒治療，應只對確診為慢性乙型肝炎母親進行抗病毒治療。

(7) 嬰兒“免疫方案”一欄中，應增加接種最后1針乙型肝炎疫苗后1～5月檢測HBsAg和抗-HBs。

5 對《指南》其他內(nèi)容的意見

該《指南》全名為“中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)”，查閱國內(nèi)外指南，極少在題目中使用國家名稱。一組研究人員的觀點，并不能代表一個國家的觀點。因此，《指南》的名稱值得商榷。

該《指南》參考文獻引用存在一些問題如下：

(1) 過多引用全文未正式發(fā)表的會議摘要。《指南》的75篇參考文獻中，14篇屬于會議摘要(11篇出自主要作者課題組，其中6篇為全文未發(fā)表的國內(nèi)地區(qū)會議摘要)。會議摘要通常未經(jīng)同行專家嚴格評議，讀者難以查到此類文獻；即使查到，因無法獲得全文，難以判斷其科學性。

(2)《指南》某些內(nèi)容與參考文獻內(nèi)容完全不符。《指南》推薦意見6建議“如果出現(xiàn) ALT持續(xù)升高，或≥5×ULN 時，排除其他可能導致ALT升高的因素后，綜合其他檢測指標，提示處于肝炎活動期，建議符合CHB抗病毒治療指征者采用TDF治療，按照CHB防治指南隨訪、監(jiān)測”，引用了參考文獻11和41，但該2篇文獻并未提供支持這一建議的證據(jù)。

表1 各國指南以阻斷HBV母嬰傳播為目的的孕期抗病毒預防閾值、開始給藥時間和首選藥物

注：TDF，替諾福韋酯；LdT，替比夫定；LAM，拉米夫定。

(3) 引用參考文獻時，對某些內(nèi)容缺乏全面考慮?！吨改稀吠扑]意見5中描述“系統(tǒng)評價顯示，妊娠期接受(暴露)核苷(酸)類似物的孕婦所生嬰兒出生缺陷率為0.66%，低于我國(5.6%)和美國亞特蘭大市先天性缺陷計劃(2.8%)的出生缺陷率”。事實上，我國人群數(shù)據(jù)的出生缺陷率包含了所有各種輕重不一的異常情況，與報道的抗病毒治療后嚴重嬰兒出生缺陷率無可比性。