賴 曼，劉海霞，朱躍科

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100069

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，好發(fā)于淋巴結(jié)，但由于淋巴系統(tǒng)的分布特點(diǎn)，使得淋巴瘤常表現(xiàn)為全身性疾病，幾乎可以侵犯全身任何組織和器官[1]。因此，淋巴瘤的臨床表現(xiàn)既具有一定的共同特點(diǎn)，同時(shí)按照不同的病理類型、受侵部位和范圍又存在著很大的差異。淋巴瘤合并肝損傷多為輕度肝損傷，引起肝衰竭的報(bào)道很少見[2-3]。本文報(bào)道了2例以肝衰竭為首要表現(xiàn)的淋巴瘤患者，并回顧近5年的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)相關(guān)臨床特點(diǎn)及誤診原因，以達(dá)到早期識(shí)別、早期診斷、早期治療的目的，提高患者生存率。

1 病例資料

病例1：患者女性，65歲，因“乏力、腹脹1個(gè)月余，神志改變1 d余”于2019年3月11日入本院?，F(xiàn)病史：患者1個(gè)多月前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹、尿色加深、乏力、納差等不適，無發(fā)熱等其他不適，外院查肝功能異常，具體診斷不詳，給予保肝、降酶治療，并予以甲強(qiáng)龍80 mg靜點(diǎn)3 d治療，但病情未見好轉(zhuǎn)，1 d前無明顯誘因出現(xiàn)神志不清、呼之不應(yīng)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為肝性腦病，給予門冬氨酸鳥氨酸脫氨，補(bǔ)充支鏈氨基酸，甘露醇降顱壓等治療，而后轉(zhuǎn)入本院進(jìn)一步治療。既往史：體健，否認(rèn)慢性肝病史，無慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者接觸史，無輸血史。有長期吸煙史，否認(rèn)飲酒史。入院查體：體溫37.2 ℃，神志欠清，呼之能應(yīng)，反應(yīng)遲鈍，計(jì)算力、定向力障礙，皮膚鞏膜重度黃染，全身散在瘀點(diǎn)，未見肝掌、蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺查體無異常，肝脾肋下未觸及，撲翼征陽性，腦膜刺激征陰性，病理征未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查：PTA 36%，ALT 34.9 U/L，AST 87.6 U/L，TBil 264.3 μmol/L，DBil 190.9 μmol/L，血NH396 μg/dl，WBC 18.56×109/L，單核細(xì)胞百分率17.2%，乳酸 1.88 mol/L，鐵蛋白 188.70 ng/ml。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標(biāo)志物均陰性。抗核抗體1∶100，余自身免疫性肝炎指標(biāo)均陰性。腹部CT：肝脾腫大，腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大(圖1、2)。骨髓細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示淋巴瘤細(xì)胞，細(xì)胞比例32.5%，考慮診斷為B細(xì)胞淋巴瘤(圖3)。入院診斷為亞急性肝衰竭，予以積極保肝、退黃、脫氨、補(bǔ)充人血白蛋白、降顱壓等治療，患者于入院第2天意識(shí)轉(zhuǎn)清，計(jì)算力、定向力正常，治療4 d后復(fù)查PTA 27%，ALT 37.5 U/L，AST 86.2 U/L，TBil 264.3 μmol/L，DBil 190.9 μmol/L，患者自動(dòng)出院于外院血液科進(jìn)一步就診，出院診斷為B細(xì)胞淋巴瘤、亞急性肝衰竭。

病例2：患者女性，25歲，因“發(fā)熱15 d，乏力10 d，尿黃、皮膚黃染4 d”于2019年2月23日入本院?，F(xiàn)病史：15 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.5 ℃，未予診治，3 d后體溫自行恢復(fù)正常，10 d前出現(xiàn)乏力，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功能異常，ALT 202 U/L，AST 110 U/L，TBil 15.9 μmol/L，DBil 4.6 μmol/L，給予口服保肝藥物。4 d前患者出現(xiàn)皮膚黃染、尿色加深，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查ALT 88 U/L，AST 305 U/L，TBil 210 μmol/L，DBil 118 μmol/L，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標(biāo)志物均陰性，給予保肝治療，后為求進(jìn)一步治療收入本院。既往史：體健，7個(gè)月前行體外受精-胚胎移植術(shù)，孕期規(guī)律體檢，無特殊不適。入院查體：體溫 36.5 ℃，神志清楚，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，皮膚鞏膜重度黃染，未見出血點(diǎn)，肝區(qū)叩痛陽性，腹部膨隆如孕周，肝脾肋下未觸及。實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT 1458 U/L，AST 486 U/L，TBil 254 μmol/L，DBil 180.4 μmol/L，PT 39%，鐵蛋白 254.50 ng/ml，乳酸 2.21 mmol/L，LDH 302 U/L，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標(biāo)志物均陰性，自身免疫性指標(biāo)均陰性。入院診斷亞急性肝衰竭，宮內(nèi)孕27+6周等，予以血漿補(bǔ)充凝血因子，保肝，補(bǔ)充人血白蛋白等治療，地塞米松5 mg/d，3 d，促胎肺成熟，患者肝功能好轉(zhuǎn)，ALT 86.1 U/L，AST 57.4 U/L，TBil 158.4 μmol/L，DBil 129.0 μmol/L，PTA 77.0%。2019年3月1日行剖宮產(chǎn)術(shù)，娩1女活嬰。分娩后患者仍間斷發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.8～38.6 ℃，予以完善胸腹部CT提示：(1)肝臟灌注異常；(2)椎體及骨盆多發(fā)低密度灶；(3)胸骨體、肋骨前緣及胸椎椎體多發(fā)低密度灶(圖4)。骨髓穿刺活組織檢查提示:異性B淋巴細(xì)胞彌漫浸潤骨髓;免疫組化：CD20(+)，Ki67(70%+)，CD1a(-)，S100(少部分細(xì)胞+)，Mum-1(+)，考慮診斷為B細(xì)胞淋巴瘤?；颊呓?jīng)保肝、輸注血漿、補(bǔ)充蛋白等治療后，病情好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，最高體溫波動(dòng)于37.1～37.4 ℃，復(fù)查肝功能ALT 128.2 U/L，AST 56.0 U/L，TBil 64.7 μmol/L，DBil 55.0 μmol/L，PT 99%，自動(dòng)出院于外院血液科進(jìn)一步就診，出院診斷為B細(xì)胞淋巴瘤、亞急性肝衰竭等。

注：a,冠狀面增強(qiáng)掃描可見肝臟飽滿，表面尚光整，各葉比例未見明顯失調(diào)，未見明顯強(qiáng)化灶； b,橫斷面增強(qiáng)掃描可見脾臟增大，密度均勻。

圖1腹部增強(qiáng)CT

注：a,橫斷面增強(qiáng)掃描可見肝門處腫大淋巴結(jié)； b,橫斷面增強(qiáng)x掃描可見腹膜后腫大淋巴結(jié)。

圖2腹部增強(qiáng)CT

注：可見淋巴瘤細(xì)胞(箭頭所示)。

注:a,橫斷面增強(qiáng)掃描可見骨盆結(jié)節(jié)狀低密度灶(箭頭處)； b，矢狀面掃描可見胸骨體、胸椎椎體多發(fā)低密度灶(箭頭外)。

圖4胸腹部增強(qiáng)CT

2 討論

肝衰竭是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高，是多種因素引起的嚴(yán)重肝損傷，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。我國肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，其次是藥物及肝毒性藥物[4]。而惡性腫瘤誘發(fā)的肝衰竭多見于肝臟腫瘤，淋巴瘤作為我國最常見的惡性腫瘤之一，其常見表現(xiàn)為無痛性的進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大[1]，也可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量下降等表現(xiàn)，可合并有肝損傷，但誘發(fā)肝衰竭的報(bào)道少見。Rich等[5]回顧性分析了1910例急性肝衰竭患者，其中病因?yàn)閻盒阅[瘤者27例(1.4%)，27例患者中11例患者為血液系統(tǒng)惡性腫瘤。血液系統(tǒng)腫瘤誘發(fā)肝衰竭病例中絕大部分為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，占80%～90%[6]。

在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)網(wǎng)及PubMed數(shù)據(jù)庫檢索近5年相關(guān)文獻(xiàn)，國內(nèi)未見相關(guān)病例報(bào)道，PubMed檢索出12例病案報(bào)道，男性6例，女性6例，年齡25～72歲。臨床表現(xiàn)主要為腹脹、腹痛、腹部不適(9例)，發(fā)熱(6例)，乏力(6例)，神志改變(2例)，臨床表現(xiàn)無特異性。確診方式主要為肝活組織檢查(9例)，其余確診方式有骨髓活組織檢查、淋巴結(jié)活組織檢查及胃活組織檢查。8例患者病理類型分類為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，2例為T細(xì)胞淋巴瘤，1例為霍奇金淋巴瘤，1例為血管內(nèi)淋巴瘤。治療方案主要有肝移植聯(lián)合化療或單純化療，化療方案為RCHOP或CHOP方案，也有使用ICE等其他化療方案者，總體預(yù)后差，8例患者死亡，4例病情好轉(zhuǎn)[2-3,5-15]。

血液系統(tǒng)腫瘤導(dǎo)致肝衰竭的病理生理機(jī)制可能有以下幾種:(1)腫瘤細(xì)胞浸潤肝竇及肝臟小血管導(dǎo)致缺血性損傷和肝細(xì)胞壞死; (2)腫瘤細(xì)胞浸潤肝內(nèi)膽管，導(dǎo)致膽管壞死、膽管炎、急性肝衰竭; (3)腫瘤細(xì)胞迅速替代肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致肝細(xì)胞的大規(guī)模破壞[4]；(4)腫瘤細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子如IL-2等，可直接或通過免疫機(jī)制破壞小葉間膽管，引起門靜脈纖維化[2]。

綜上所述，淋巴瘤是一組復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤，臨床表現(xiàn)主要為無痛性淋巴結(jié)腫大，累及肝臟導(dǎo)致肝衰竭的患者報(bào)道少見，這類患者主要臨床表現(xiàn)有：腹痛、發(fā)熱、意識(shí)改變等，實(shí)驗(yàn)室檢查可見轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，PTA降低，常有高乳酸血癥及高鐵蛋白血癥，部分患者影像學(xué)檢查可見肝臟腫物[6]。肝臟、淋巴結(jié)、骨髓活組織檢查或骨髓涂片等均可作為確診依據(jù)。惡性腫瘤誘發(fā)的急性肝衰竭，其病死率往往高達(dá)94%，通常在入院6 d內(nèi)死亡[16]。對于肝衰竭難以糾正的患者，肝移植通常是終末期肝病唯一挽救生命的治療方法，但淋巴瘤為肝移植的禁忌證。

對于臨床醫(yī)師而言，以肝衰竭為首要癥狀發(fā)病的淋巴瘤患者十分少見，缺乏特異性臨床表現(xiàn)及特征，患者病情進(jìn)展往往十分迅速，早期識(shí)別及診斷可能有助于改善預(yù)后、提高生存率。本文報(bào)道的2例患者因出現(xiàn)發(fā)熱、外周血細(xì)胞異常等表現(xiàn)，進(jìn)一步抽絲剝繭，完善骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查得以早期診斷及治療，改善患者預(yù)后。因此，對于存在淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、高乳酸酸血癥和高鐵蛋白血癥的肝衰竭患者，尤其是影像學(xué)檢查顯示多發(fā)骨質(zhì)破環(huán)應(yīng)警惕血液系統(tǒng)腫瘤的可能。如能在肝損傷進(jìn)展到肝衰竭前明確診斷，則會(huì)為患者獲得更有價(jià)值的早期治療機(jī)會(huì)。對于合并肝衰竭的淋巴瘤患者，目前沒有統(tǒng)一的治療方案，化療為首選方案，肝移植為禁忌，既往文獻(xiàn)報(bào)道均為肝移植術(shù)后病理確診為淋巴瘤，但肝移植可使患者獲得病情緩解，對于這類患者是否可適當(dāng)擴(kuò)大肝移植適應(yīng)證仍需進(jìn)一步探討。